Nachricht

Die Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), auch als medikamenteninduziertes Überempfindlichkeitssyndrom bekannt, ist eine schwere, T-Zell-vermittelte Nebenwirkung der Haut, die durch Hautausschlag, Fieber, Beteiligung innerer Organe und systemische Symptome nach längerer Anwendung bestimmter Medikamente gekennzeichnet ist.
DRESS tritt je nach Art des auslösenden Medikaments bei etwa 1 von 1.000 bis 1 von 10.000 Patienten auf, die Medikamente erhalten. Die Mehrzahl der DRESS-Fälle wurde durch fünf Medikamente verursacht (in absteigender Reihenfolge): Allopurinol, Vancomycin, Lamotrigin, Carbamazepin und Trimethopridin-Sulfamethoxazol. Obwohl DRESS relativ selten ist, ist es für bis zu 23 % der Hautreaktionen auf Medikamente bei Krankenhauspatienten verantwortlich. Prodromale Symptome von DRESS (Medikamentenreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) sind Fieber, allgemeines Unwohlsein, Halsschmerzen, Schluckbeschwerden, Juckreiz, Brennen der Haut oder eine Kombination der genannten Symptome. Nach diesem Stadium entwickeln die Patienten oft einen masernähnlichen Ausschlag, der am Rumpf und im Gesicht beginnt und sich allmählich ausbreitet und schließlich mehr als 50 % der Körperhaut bedeckt. Gesichtsödeme sind eines der charakteristischen Merkmale von DRESS und können die schräge Ohrläppchenfalte verschlimmern oder zu einer neuen führen, was dabei hilft, DRESS von einem unkomplizierten, masernähnlichen Arzneimittelausschlag zu unterscheiden.

Patienten mit DRESS können verschiedene Hautveränderungen aufweisen, darunter Urtikaria, Ekzeme, lichenoide Veränderungen, exfoliative Dermatitis, Erythem, zielscheibenförmige Läsionen, Purpura, Blasen, Pusteln oder eine Kombination davon. Mehrere Hautveränderungen können bei einem Patienten gleichzeitig auftreten oder sich im Verlauf der Erkrankung verändern. Bei Patienten mit dunklerer Haut ist ein frühes Erythem möglicherweise nicht erkennbar und muss daher bei guten Lichtverhältnissen sorgfältig untersucht werden. Pusteln treten häufig im Gesicht, am Hals und im Brustbereich auf.

In einer prospektiven, validierten Studie des Europäischen Registers schwerwiegender Hautreaktionen (RegiSCAR) entwickelten 56 % der DRESS-Patienten leichte Schleimhautentzündungen und -erosionen. Bei 15 % der Patienten betrafen die Schleimhautentzündungen mehrere Stellen, am häufigsten den Oropharynx. In der RegiSCAR-Studie hatten die meisten DRESS-Patienten eine systemische Lymphknotenvergrößerung, und bei einigen Patienten traten die Lymphknotenvergrößerungen sogar schon vor den Hautsymptomen auf. Der Ausschlag hält in der Regel länger als zwei Wochen an und hat eine längere Erholungsphase. Dabei ist oberflächliche Abschuppung das Hauptmerkmal. Darüber hinaus gibt es, obwohl äußerst selten, eine kleine Anzahl von DRESS-Patienten, bei denen möglicherweise weder Ausschlag noch Eosinophilie auftreten.

Systemische Läsionen von DRESS betreffen in der Regel Blut, Leber, Nieren, Lunge und Herz, aber fast jedes Organsystem (einschließlich des endokrinen, gastrointestinalen, neurologischen, okulären und rheumatischen Systems) kann betroffen sein. In der RegiSCAR-Studie war bei 36 Prozent der Patienten mindestens ein extrakutanes Organ betroffen, bei 56 Prozent waren es zwei oder mehr Organe. Atypische Lymphozytose ist die häufigste und früheste hämatologische Anomalie, während Eosinophilie meist in den späteren Stadien der Erkrankung auftritt und persistieren kann.
Nach der Haut ist die Leber das am häufigsten betroffene feste Organ. Erhöhte Leberenzyme können bereits vor dem Auftreten des Ausschlags auftreten, normalerweise in geringerem Ausmaß, gelegentlich können sie jedoch bis zum 10-Fachen des oberen Normalwerts erreichen. Die häufigste Art von Leberschädigung ist die Cholestase, gefolgt von der gemischten Cholestase und einer hepatozellulären Schädigung. In seltenen Fällen kann ein akutes Leberversagen so schwerwiegend sein, dass eine Lebertransplantation erforderlich ist. Bei DRESS mit Leberfunktionsstörung sind Antibiotika die am häufigsten vorkommende pathogene Medikamentenklasse. In einer systematischen Übersichtsarbeit wurden 71 Patienten (67 Erwachsene und 4 Kinder) mit DRES-bedingten Nierenschäden analysiert. Obwohl die meisten Patienten gleichzeitig eine Leberschädigung aufweisen, weist jeder fünfte Patient nur eine isolierte Nierenbeteiligung auf. Antibiotika waren die am häufigsten mit Nierenschäden bei DRESS-Patienten in Verbindung gebrachten Medikamente, wobei Vancomycin 13 Prozent der Nierenschäden verursachte, gefolgt von Allopurinol und Antiepileptika. Akutes Nierenversagen war durch erhöhte Serumkreatininwerte oder eine verringerte glomeruläre Filtrationsrate gekennzeichnet und ging in einigen Fällen mit Proteinurie, Oligurie, Hämaturie oder allen drei Symptomen einher. Darüber hinaus konnte nur eine isolierte Hämaturie oder Proteinurie oder sogar kein Urin auftreten. 30 % der betroffenen Patienten (21/71) erhielten eine Nierenersatztherapie, und obwohl bei vielen Patienten die Nierenfunktion wiedererlangt wurde, war unklar, ob es Langzeitfolgen gab. Eine Lungenbeteiligung, gekennzeichnet durch Kurzatmigkeit, trockenen Husten oder beides, wurde bei 32 % der DRESS-Patienten berichtet. Die häufigsten Lungenanomalien in bildgebenden Untersuchungen umfassten interstitielle Infiltration, akutes Atemnotsyndrom und Pleuraerguss. Zu den Komplikationen zählen akute interstitielle Pneumonie, lymphozytäre interstitielle Pneumonie und Pleuritis. Da pulmonales DRESS oft fälschlicherweise als Pneumonie diagnostiziert wird, ist bei der Diagnose höchste Wachsamkeit geboten. Fast alle Fälle mit Lungenbeteiligung gehen mit Funktionsstörungen anderer solider Organe einher. Eine andere systematische Übersichtsarbeit ergab, dass bis zu 21 % der DRESS-Patienten eine Myokarditis hatten. Eine Myokarditis kann sich erst Monate später entwickeln, nachdem andere Symptome von DRESS abgeklungen sind, oder sogar persistieren. Die Formen reichen von akuter eosinophiler Myokarditis (Remission durch kurzfristige immunsuppressive Behandlung) bis hin zu akuter nekrotisierender eosinophiler Myokarditis (Mortalität über 50 % und mediane Überlebenszeit von nur 3 bis 4 Tagen). Patienten mit Myokarditis weisen häufig Dyspnoe, Brustschmerzen, Tachykardie und Hypotonie auf, begleitet von erhöhten Myokardenzymwerten, Veränderungen im EKG und echokardiografischen Anomalien (wie Perikarderguss, systolische Dysfunktion, Ventrikelseptumhypertrophie und biventrikulärem Versagen). Eine kardiale Magnetresonanztomographie kann Endometriumläsionen sichtbar machen, für eine definitive Diagnose ist jedoch in der Regel eine Endometriumbiopsie erforderlich. Eine Beteiligung der Lunge und des Herzmuskels kommt bei DRESS seltener vor und Minocyclin ist einer der am häufigsten auftretenden Auslöser.

Das europäische RegiSCAR-Bewertungssystem wurde validiert und wird häufig zur Diagnose von DRESS verwendet (Tabelle 2). Das Bewertungssystem basiert auf sieben Merkmalen: Körperkerntemperatur über 38,5 °C; vergrößerte Lymphknoten an mindestens zwei Stellen; Eosinophilie; atypische Lymphozytose; Hautausschlag (über 50 % der Körperoberfläche, charakteristische morphologische Manifestationen oder histologische Befunde, die auf eine Arzneimittelüberempfindlichkeit hindeuten); Beteiligung extrakutaner Organe; und verlängerte Remission (mehr als 15 Tage).
Der Score reicht von -4 bis 9, und die diagnostische Sicherheit lässt sich in vier Stufen einteilen: Ein Score unter 2 bedeutet keine Erkrankung, 2 bis 3 bedeutet eine wahrscheinliche Erkrankung, 4 bis 5 bedeutet eine sehr wahrscheinliche Erkrankung und über 5 bedeutet die Diagnose DRESS. Der RegiSCAR-Score ist besonders nützlich für die retrospektive Validierung möglicher Fälle, da die Patienten im Frühstadium der Erkrankung möglicherweise nicht alle Diagnosekriterien vollständig erfüllt haben oder keine vollständige, mit dem Score verbundene Beurteilung erhalten haben.

DRESS muss von anderen schweren Hautnebenwirkungen unterschieden werden, darunter SJS und verwandte Erkrankungen, toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und akute generalisierte exfoliierende Impetigo (AGEP) (Abbildung 1B). Die Inkubationszeit für DRESS ist normalerweise länger als für andere schwere Hautnebenwirkungen. SJS und TEN entwickeln sich schnell und klingen normalerweise innerhalb von 3 bis 4 Wochen von selbst ab, während die Symptome von DRESS tendenziell hartnäckiger sind. Obwohl eine Schleimhautbeteiligung bei DRESS-Patienten möglicherweise von SJS oder TEN unterschieden werden muss, sind die oralen Schleimhautläsionen bei DRESS normalerweise leicht und bluten weniger. Das für DRESS charakteristische ausgeprägte Hautödem kann zu katatonen sekundären Blasen und Erosionen führen, während SJS und TEN durch eine vollschichtige epidermale Exfoliation mit lateraler Spannung gekennzeichnet sind und oft ein positives Nikolsky-Zeichen aufweisen. Im Gegensatz dazu tritt AGEP normalerweise Stunden bis Tage nach der Exposition gegenüber dem Medikament auf und verschwindet schnell innerhalb von 1 bis 2 Wochen. Der Ausschlag bei AGEP ist gekrümmt und besteht aus generalisierten Pusteln, die nicht auf die Haarfollikel beschränkt sind, was sich etwas von den Merkmalen bei DRESS unterscheidet.
Eine prospektive Studie zeigte, dass 6,8 % der DRESS-Patienten sowohl Symptome von SJS, TEN als auch AGEP aufwiesen, wobei 2,5 % davon als überlappende schwere Hautnebenwirkungen eingestuft wurden. Die Verwendung der RegiSCAR-Validierungskriterien hilft bei der genauen Identifizierung dieser Erkrankungen.
Darüber hinaus treten masernähnliche Arzneimittelausschläge in der Regel innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach der Einnahme des Arzneimittels auf (eine erneute Einnahme erfolgt schneller). Im Gegensatz zu DRESS gehen diese Ausschläge jedoch normalerweise nicht mit erhöhten Transaminasen, erhöhter Eosinophilie oder einer verlängerten Erholungszeit von den Symptomen einher. DRESS muss auch von anderen Krankheitsbildern wie der hämophagozytischen Lymphohistiozytose, dem vaskulären immunoblastischen T-Zell-Lymphom und der akuten Graft-versus-Host-Krankheit unterschieden werden.

Es gibt keinen Expertenkonsens oder Leitlinien zur DRESS-Behandlung. Die bestehenden Behandlungsempfehlungen basieren auf Beobachtungsdaten und Expertenmeinungen. Vergleichende Studien zur Behandlungssteuerung fehlen ebenfalls, sodass die Behandlungsansätze nicht einheitlich sind.
Klare krankheitsverursachende medikamentöse Behandlung
Der erste und wichtigste Schritt bei DRESS ist die Identifizierung und das Absetzen des wahrscheinlichsten ursächlichen Medikaments. Die Erstellung detaillierter Medikamentenpläne für Patienten kann diesen Prozess unterstützen. Mithilfe von Medikamentenplänen können Ärzte alle möglichen krankheitsauslösenden Medikamente systematisch dokumentieren und den zeitlichen Zusammenhang zwischen Medikamenteneinnahme und Hautausschlag, Eosinophilie und Organbeteiligung analysieren. Anhand dieser Informationen können Ärzte das Medikament, das am wahrscheinlichsten DRESS auslöst, herausfiltern und die Anwendung rechtzeitig beenden. Darüber hinaus können Ärzte auch auf Algorithmen zurückgreifen, die zur Bestimmung der Medikamentenursächlichkeit für andere schwerwiegende Hautreaktionen verwendet werden.

Medikamente – Glukokortikoide
Systemische Glukokortikoide sind das primäre Mittel zur Remissionsinduktion von DRESS und zur Behandlung eines Rückfalls. Obwohl die konventionelle Anfangsdosis 0,5 bis 1 mg/Tag/kg pro Tag (gemessen in Prednisonäquivalenten) beträgt, fehlen klinische Studien zur Wirksamkeit von Kortikosteroiden bei DRESS sowie Untersuchungen zu unterschiedlichen Dosierungen und Behandlungsschemata. Die Glukokortikoiddosis sollte nicht willkürlich reduziert werden, bis eindeutige klinische Verbesserungen wie eine Verringerung des Ausschlags und der eosinophilen Penetration sowie eine Wiederherstellung der Organfunktionen eintreten. Um das Rückfallrisiko zu senken, wird empfohlen, die Glukokortikoiddosis schrittweise über 6 bis 12 Wochen zu reduzieren. Wenn die Standarddosis nicht wirkt, kann eine Schocktherapie mit Glukokortikoiden von 250 mg täglich (oder Äquivalent) über 3 Tage in Erwägung gezogen werden, gefolgt von einer schrittweisen Reduktion.
Für Patienten mit leichtem DRESS können hochwirksame topische Kortikosteroide eine wirksame Behandlungsoption sein. So berichteten Uhara et al., dass sich zehn DRESS-Patienten ohne systemische Glukokortikoide erfolgreich erholten. Da jedoch unklar ist, bei welchen Patienten eine systemische Behandlung sicher vermieden werden kann, wird der breite Einsatz topischer Therapien als Alternative nicht empfohlen.

Vermeiden Sie eine Glukokortikoidtherapie und eine zielgerichtete Therapie
Bei DRESS-Patienten, insbesondere bei Patienten mit hohem Risiko für Komplikationen (wie Infektionen) durch die Anwendung hoher Kortikosteroiddosen, können Kortikosteroidvermeidungstherapien in Betracht gezogen werden. Obwohl es Berichte gibt, dass intravenöse Immunglobuline (IVIG) in einigen Fällen wirksam sein können, hat eine offene Studie gezeigt, dass die Therapie ein hohes Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere Thromboembolien, birgt, was viele Patienten letztendlich zu einer systemischen Glukokortikoidtherapie veranlasst. Die potenzielle Wirksamkeit von IVIG könnte mit seiner antikörperabbauenden Wirkung zusammenhängen, die dazu beiträgt, eine Virusinfektion oder eine Reaktivierung des Virus zu hemmen. Aufgrund der hohen IVIG-Dosen ist es jedoch möglicherweise nicht für Patienten mit Herzinsuffizienz, Nierenversagen oder Leberversagen geeignet.
Weitere Behandlungsmöglichkeiten sind Mycophenolat, Cyclosporin und Cyclophosphamid. Durch die Hemmung der T-Zell-Aktivierung blockiert Cyclosporin die Gentranskription von Zytokinen wie Interleukin-5 und reduziert dadurch die eosinophile Rekrutierung und die medikamentenspezifische T-Zell-Aktivierung. Eine Studie mit fünf mit Cyclosporin behandelten Patienten und 21 mit systemischen Glukokortikoiden behandelten Patienten zeigte, dass die Anwendung von Cyclosporin mit einer langsameren Krankheitsprogression, verbesserten klinischen und laborchemischen Parametern sowie kürzeren Krankenhausaufenthalten verbunden war. Cyclosporin gilt derzeit jedoch nicht als Erstlinientherapie für DRESS. Azathioprin und Mycophenolat werden hauptsächlich zur Erhaltungstherapie und nicht zur Induktionstherapie eingesetzt.
Monoklonale Antikörper wurden zur Behandlung von DRESS eingesetzt. Dazu gehören Mepolizumab, Ralizumab und Benazumab, die Interleukin-5 und seine Rezeptorachse blockieren, Januskinase-Inhibitoren (wie Tofacitinib) und monoklonale Anti-CD20-Antikörper (wie Rituximab). Unter diesen Therapien gelten Anti-Interleukin-5-Medikamente als die zugänglichere, wirksamere und sicherere Induktionstherapie. Der Wirkmechanismus könnte mit dem frühen Anstieg des Interleukin-5-Spiegels bei DRESS zusammenhängen, der normalerweise durch medikamentenspezifische T-Zellen induziert wird. Interleukin-5 ist der Hauptregulator der Eosinophilen und verantwortlich für deren Wachstum, Differenzierung, Rekrutierung, Aktivierung und Überleben. Anti-Interleukin-5-Medikamente werden häufig zur Behandlung von Patienten eingesetzt, die nach der Anwendung systemischer Glukokortikoide noch immer an Eosinophilie oder Organfunktionsstörungen leiden.

Dauer der Behandlung
Die Behandlung von DRESS muss individuell und dynamisch an den Krankheitsverlauf und das Ansprechen auf die Behandlung angepasst werden. Patienten mit DRESS müssen in der Regel stationär behandelt werden, etwa ein Viertel dieser Fälle benötigt eine Intensivbehandlung. Während des Krankenhausaufenthalts werden die Symptome des Patienten täglich beurteilt, eine umfassende körperliche Untersuchung durchgeführt und Laborwerte regelmäßig überwacht, um die Organbeteiligung und Veränderungen der Eosinophilen zu beurteilen.
Nach der Entlassung ist weiterhin eine wöchentliche Nachuntersuchung erforderlich, um Veränderungen des Zustands zu überwachen und den Behandlungsplan rechtzeitig anzupassen. Ein Rückfall kann während der Verringerung der Glukokortikoiddosis oder nach einer Remission spontan auftreten und sich als einzelnes Symptom oder als lokale Organschädigung äußern. Daher müssen die Patienten langfristig und umfassend überwacht werden.