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Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) macht etwa 80–85 % aller Lungenkrebserkrankungen aus. Die chirurgische Resektion ist die wirksamste Methode zur radikalen Behandlung des frühen NSCLC. Da jedoch nach perioperativer Chemotherapie die Rückfallrate nur um 15 % und die 5-Jahres-Überlebensrate um 5 % gesenkt werden kann, besteht ein enormer ungedeckter klinischer Bedarf.

Die perioperative Immuntherapie bei NSCLC ist in den letzten Jahren ein neuer Forschungsschwerpunkt geworden und die Ergebnisse einer Reihe randomisierter kontrollierter Studien der Phase 3 haben die wichtige Stellung der perioperativen Immuntherapie untermauert.

Die Immuntherapie für Patienten mit operablem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) im Frühstadium hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht. Diese Behandlungsstrategie verlängert nicht nur das Überleben der Patienten, sondern verbessert auch die Lebensqualität und stellt eine wirksame Ergänzung zur traditionellen Operation dar.

Abhängig vom Zeitpunkt der Immuntherapie gibt es drei Hauptmuster der Immuntherapie bei der Behandlung von operablem NSCLC im Frühstadium:

1. Neoadjuvante Immuntherapie allein: Die Immuntherapie wird vor der Operation durchgeführt, um die Größe des Tumors zu reduzieren und das Rezidivrisiko zu verringern. Die CheckMate 816-Studie [1] zeigte, dass die Kombination aus Immuntherapie und Chemotherapie das ereignisfreie Überleben (EFS) in der neoadjuvanten Phase im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie signifikant verbesserte. Darüber hinaus kann die neoadjuvante Immuntherapie auch die Rezidivrate senken und gleichzeitig die pathologische Komplettansprechrate (pCR) der Patienten verbessern, wodurch die Wahrscheinlichkeit eines postoperativen Rezidivs verringert wird.
2. Perioperative Immuntherapie (neoadjuvant + adjuvant): Bei dieser Behandlungsform wird die Immuntherapie vor und nach der Operation verabreicht, um ihre Antitumorwirkung zu maximieren und die minimalen Restläsionen nach der Operation weiter zu entfernen. Das Hauptziel dieses Behandlungsmodells besteht darin, das langfristige Überleben und die Heilungsraten von Tumorpatienten durch die Kombination von Immuntherapie im neoadjuvanten (präoperativen) und adjuvanten (postoperativen) Stadium zu verbessern. Keykeynote 671 ist ein Vertreter dieses Modells [2]. Als einzige randomisierte kontrollierte Studie (RCT) mit positiven Endpunkten für EFS und OS untersuchte sie die Wirksamkeit von Palizumab in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit perioperativ resektablem NSCLC im Stadium II, IIIA und IIIB (N2). Im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie verlängerte Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie das mediane EFS um 2,5 Jahre und reduzierte das Risiko eines Fortschreitens, Wiederauftretens oder Todes der Krankheit um 41 %; KEYNOTE-671 war zudem die erste Immuntherapiestudie, die einen Vorteil beim Gesamtüberleben (OS) bei resektablem NSCLC mit einer 28%igen Reduktion des Sterberisikos (HR: 0,72) nachwies, ein Meilenstein in der neoadjuvanten und adjuvanten Immuntherapie bei operablem NSCLC im Frühstadium.

3. Alleinige adjuvante Immuntherapie: Bei dieser Behandlungsform erhielten die Patienten vor der Operation keine medikamentöse Behandlung. Nach der Operation wurden Immunmedikamente eingesetzt, um das Wiederauftreten von Residualtumoren zu verhindern. Diese Behandlung eignet sich für Patienten mit hohem Rezidivrisiko. In der Studie IMpower010 wurde die Wirksamkeit der postoperativen adjuvanten Gabe von Attilizumab im Vergleich zur optimalen unterstützenden Therapie bei Patienten mit vollständig reseziertem NSCLC im Stadium IB bis IIIA (AJCC, 7. Ausgabe) untersucht [3]. Die Ergebnisse zeigten, dass die Zusatztherapie mit Attilizumab das krankheitsfreie Überleben (DFS) bei PD-L1-positiven Patienten im Stadium IIIA signifikant verlängerte. In der Studie KEYNOTE-091/PEARLS wurde zudem die Wirkung von Pembrolizumab als Zusatztherapie bei vollständig resezierten Patienten mit NSCLC im Stadium IB bis IIIA untersucht [4]. Die Pabolizumab-Behandlung war in der Gesamtpopulation signifikant verlängert (HR: 0,76), mit einem medianen DFS von 53,6 Monaten in der Pabolizumab-Gruppe und 42 Monaten in der Placebo-Gruppe. In der Untergruppe der Patienten mit einem PD-L1-Tumorproportion-Score (TPS) ≥ 50 % war das DFS in der Pabolizumab-Gruppe zwar verlängert, der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war jedoch aufgrund der relativ kleinen Stichprobengröße nicht statistisch signifikant, und zur Bestätigung war eine längere Nachbeobachtung erforderlich.

Je nachdem, ob die Immuntherapie mit anderen Medikamenten oder therapeutischen Maßnahmen kombiniert wird und in welchem ​​Kombinationsmodus sie durchgeführt wird, kann das Programm der neoadjuvanten Immuntherapie und der adjuvanten Immuntherapie in die folgenden drei Hauptmodi unterteilt werden:

1. Monoimmuntherapie: Zu dieser Therapieform zählen Studien wie LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] und ANVIL [7], die durch den Einsatz einzelner Immuntherapeutika als (neue) adjuvante Therapie gekennzeichnet sind.
2. Kombination von Immuntherapie und Chemotherapie: Zu diesen Studien zählen KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] und IMpower030 [12]. Diese Studien untersuchten die Auswirkungen der Kombination von Immuntherapie und Chemotherapie im perioperativen Zeitraum.
3. Kombination der Immuntherapie mit anderen Behandlungsmethoden: (1) Kombination mit anderen Immunmedikamenten: Beispielsweise wurde das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Antigen 4 (CTLA-4) im NEOSTAR-Test [13] kombiniert, der Antikörper gegen das Lymphozytenaktivierungsgen 3 (LAG-3) wurde im NEO-Predict-Lung-Test [14] kombiniert und T-Zell-Immunglobulin und ITIM-Strukturen wurden im SKYSCRAPER 15-Test kombiniert. Studien wie die TIGIT-Antikörperkombination [15] haben die Antitumorwirkung durch die Kombination von Immunmedikamenten verstärkt. (2) Kombination mit Strahlentherapie: Beispielsweise soll Duvaliumab in Kombination mit stereotaktischer Strahlentherapie (SBRT) die therapeutische Wirkung von frühem NSCLC verstärken [16]; (3) Kombination mit antiangiogenen Medikamenten: Beispielsweise untersuchte die EAST ENERGY-Studie [17] die synergistische Wirkung von Ramumab in Kombination mit Immuntherapie. Die Erforschung verschiedener Immuntherapie-Modi zeigt, dass der Anwendungsmechanismus der Immuntherapie in der perioperativen Phase noch nicht vollständig verstanden ist. Obwohl die Immuntherapie allein in der perioperativen Behandlung positive Ergebnisse gezeigt hat, hoffen Forscher, die Wirksamkeit der Immuntherapie durch die Kombination von Chemotherapie, Strahlentherapie, antiangiogenetischer Therapie und anderen Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie CTLA-4, LAG-3 und TIGIT weiter zu steigern.

Es gibt noch keine abschließenden Schlussfolgerungen hinsichtlich der optimalen Immuntherapieform für operables frühes NSCLC, insbesondere hinsichtlich der Frage, ob eine perioperative Immuntherapie im Vergleich zu einer alleinigen neoadjuvanten Immuntherapie sinnvoller ist und ob eine zusätzliche adjuvante Immuntherapie signifikante Zusatzeffekte bringen kann. Es fehlen noch Ergebnisse direkter Vergleichsstudien.
Forde et al. verwendeten eine explorative Propensity-Score-gewichtete Analyse, um den Effekt randomisierter kontrollierter Studien zu simulieren. Sie passten die demografischen Daten und Krankheitsmerkmale der verschiedenen Studienpopulationen an, um den Störeffekt dieser Faktoren zu reduzieren. Dadurch wurden die Ergebnisse von CheckMate 816 [1] und CheckMate 77T [8] vergleichbarer. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 29,5 Monate (CheckMate 816) bzw. 33,3 Monate (CheckMate 77T). Dies bot ausreichend Zeit, um das EFS und andere wichtige Wirksamkeitsparameter zu beobachten.
In der gewichteten Analyse betrug die HR des EFS 0,61 (95 % KI, 0,39 bis 0,97), was auf ein um 39 % geringeres Rezidiv- oder Sterberisiko in der Gruppe mit perioperativer Nabuliumab-Kombinationschemotherapie (CheckMate 77T-Modus) im Vergleich zur Gruppe mit neoadjuvanter Nabuliumab-Kombinationschemotherapie (CheckMate 816) hindeutet. Die perioperative Gruppe mit Nebuliuzumab plus Chemotherapie zeigte zu Beginn bei allen Patienten einen bescheidenen Nutzen, und der Effekt war bei Patienten mit weniger als 1 % Tumor-PD-L1-Expression ausgeprägter (49 % Reduktion des Rezidiv- oder Sterberisikos). Darüber hinaus zeigte die Gruppe mit perioperativer Nabuliumab-Kombinationschemotherapie bei Patienten, die keine pCR erreichten, einen größeren EFS-Nutzen (35 % Reduktion des Rezidiv- oder Sterberisikos) als die Gruppe mit neoadjuvanter Nabuliumab-Kombinationschemotherapie. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass das perioperative Immuntherapiemodell vorteilhafter ist als das neoadjuvante Immuntherapiemodell allein, insbesondere bei Patienten mit geringer PD-L1-Expression und Tumorresten nach der Erstbehandlung.
Einige indirekte Vergleiche (wie Metaanalysen) zeigten jedoch keinen signifikanten Unterschied im Überleben zwischen neoadjuvanter und perioperativer Immuntherapie [18]. Eine Metaanalyse auf Basis individueller Patientendaten ergab, dass die perioperative Immuntherapie und die neoadjuvante Immuntherapie bei Patienten mit operablem NSCLC im Frühstadium sowohl in der pCR- als auch in der nicht-PCR-Subgruppe zu ähnlichen Ergebnissen hinsichtlich des EFS führten [19]. Darüber hinaus bleibt der Beitrag der adjuvanten Immuntherapiephase, insbesondere nach Erreichen einer pCR, in der Klinik umstritten.
Kürzlich hat der Onkologie-Arzneimittelbeirat der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) dieses Thema erörtert und betont, dass die konkrete Rolle der adjuvanten Immuntherapie noch unklar sei [20]. Es wurde Folgendes erörtert: (1) Es ist schwierig, die Wirkungen der einzelnen Behandlungsphasen zu unterscheiden: Da das perioperative Programm aus zwei Phasen besteht, einer neoadjuvanten und einer adjuvanten, ist es schwierig, den individuellen Beitrag jeder Phase zur Gesamtwirkung zu bestimmen. Dadurch lässt sich auch nicht leicht entscheiden, welche Phase wichtiger ist oder ob beide Phasen gleichzeitig durchgeführt werden müssen; (2) Die Möglichkeit einer Überbehandlung: Wenn die Immuntherapie in beiden Behandlungsphasen stattfindet, kann dies zu einer Überbehandlung der Patienten und einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen führen; (3) Erhöhte Behandlungsbelastung: Eine zusätzliche Behandlung in der adjuvanten Behandlungsphase kann zu einer höheren Behandlungsbelastung der Patienten führen, insbesondere wenn Unsicherheit über ihren Beitrag zur Gesamtwirksamkeit besteht. Als Reaktion auf die oben genannte Debatte sind zur Erzielung klarer Schlussfolgerungen künftig strenger konzipierte randomisierte kontrollierte Studien zur weiteren Überprüfung erforderlich.