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Die Therapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR)-T-Zellen hat sich zu einer wichtigen Behandlungsmethode für rezidivierende oder refraktäre hämatologische Malignome entwickelt. Derzeit sind in den USA sechs autologe CAR-T-Produkte zugelassen, in China sind vier CAR-T-Produkte gelistet. Darüber hinaus befinden sich verschiedene autologe und allogene CAR-T-Produkte in der Entwicklung. Mit diesen Produkten der nächsten Generation arbeiten Pharmaunternehmen daran, die Wirksamkeit und Sicherheit bestehender Therapien für hämatologische Malignome zu verbessern und gleichzeitig solide Tumore zu bekämpfen. CAR-T-Zellen werden auch zur Behandlung nicht-maligner Erkrankungen wie Autoimmunerkrankungen entwickelt.

Die Kosten für CAR T sind hoch (derzeit liegen die Kosten für CAR T/CAR in den USA zwischen 370.000 und 530.000 US-Dollar, und die billigsten CAR-T-Produkte kosten in China 999.000 Yuan/Car). Darüber hinaus ist die hohe Inzidenz schwerer toxischer Reaktionen (insbesondere des Immuneffektorzell-bezogenen neurotoxischen Syndroms Grad 3/4 [ICANS] und des Zytokin-Freisetzungssyndroms [CRS]) für Menschen mit niedrigem und mittlerem Einkommen zu einem großen Hindernis für die CAR-T-Zelltherapie geworden.

Vor kurzem haben das Indian Institute of Technology Mumbai und das Mumbai Tata Memorial Hospital in Zusammenarbeit ein neues humanisiertes CD19 CAR T-Produkt (NexCAR19) entwickelt, dessen Wirksamkeit mit der von bestehenden Produkten vergleichbar ist, dessen Sicherheit jedoch besser ist. Und was am wichtigsten ist: Die Kosten betragen nur ein Zehntel der Kosten ähnlicher US-Produkte.

Wie vier der sechs von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen CAR-T-Therapien zielt auch NexCAR19 auf CD19 ab. Bei in den USA kommerziell zugelassenen Produkten stammt das Antikörperfragment am Ende des CAR jedoch meist von Mäusen. Dies begrenzt seine Persistenz, da das Immunsystem es als fremd erkennt und schließlich abbaut. NexCAR19 fügt dem Ende des Maus-Antikörpers ein menschliches Protein hinzu.

Laborstudien haben gezeigt, dass die Antitumoraktivität „humanisierter“ CARs mit der von murinen CARs vergleichbar ist, jedoch mit einer geringeren induzierten Zytokinproduktion. Infolgedessen besteht für Patienten nach einer CAR-T-Therapie ein geringeres Risiko, an einem schweren CRS zu erkranken, was die Sicherheit verbessert.

Um die Kosten niedrig zu halten, hat das Forschungsteam von NexCAR19 das Produkt vollständig in Indien entwickelt, getestet und hergestellt, wo die Arbeitskräfte billiger sind als in Ländern mit hohem Einkommen.
Um CAR in T-Zellen einzubringen, verwenden Forscher üblicherweise Lentiviren, doch Lentiviren sind teuer. In den USA könnte der Kauf einer ausreichenden Menge lentiviraler Vektoren für eine Studie mit 50 Personen 800.000 Dollar kosten. Wissenschaftler des Entwicklungsunternehmens NexCAR19 haben das Gentransportvehikel selbst entwickelt und so die Kosten drastisch gesenkt. Darüber hinaus hat das indische Forschungsteam einen günstigeren Weg zur Massenproduktion gentechnisch veränderter Zellen gefunden, der den Einsatz teurer automatisierter Maschinen vermeidet. NexCAR19 kostet derzeit etwa 48.000 Dollar pro Stück, also ein Zehntel des Preises seines US-amerikanischen Gegenstücks. Laut dem Leiter des Unternehmens, das NexCAR19 entwickelt hat, werden die Produktkosten in Zukunft voraussichtlich weiter sinken.

Und schließlich bedeutet die verbesserte Sicherheit dieser Behandlung im Vergleich zu anderen von der FDA zugelassenen Produkten, dass die meisten Patienten nach der Behandlung nicht auf der Intensivstation genesen müssen, was die Kosten für die Patienten weiter senkt.

Hasmukh Jain, ein medizinischer Onkologe am Tata Memorial Centre in Mumbai, berichtete auf der Jahrestagung 2023 der American Society of Hematology (ASH) über eine kombinierte Datenanalyse der Phase-1- und Phase-2-Studien von NexCAR19.
Die Phase-1-Studie (n=10) war eine monozentrische Studie zur Prüfung der Sicherheit von 1×107 bis 5×109 CAR-T-Zell-Dosen bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL), transformierendem follikulärem Lymphom (tFL) und primärem mediastinalen großzelligen B-Zell-Lymphom (PMBCL). Die Phase-2-Studie (n=50) war eine einarmige, multizentrische Studie mit Patienten ab 15 Jahren mit r/r B-Zell-Malignomen, darunter aggressive und okkulte B-Zell-Lymphome sowie akute lymphatische Leukämie. Die Patienten erhielten NexCAR19 zwei Tage nach der Gabe von Fludarabin plus Cyclophosphamid. Die Zieldosis betrug ≥5×107/kg CAR-T-Zellen. Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR), und zu den sekundären Endpunkten gehörten die Dauer des Ansprechens, Nebenwirkungen, progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS).
Insgesamt wurden 47 Patienten mit NexCAR19 behandelt, 43 davon erhielten die Zieldosis. 33/43 (78 %) Patienten schlossen die 28-tägige Nachuntersuchung ab. Die Gesamtansprechrate (ORR) lag bei 70 % (23/33), wobei 58 % (19/33) eine vollständige Remission (CR) erreichten. In der Lymphom-Kohorte betrug die ORR 71 % (17/24) und die CR 54 % (13/24). In der Leukämie-Kohorte lag die CR-Rate bei 66 % (6/9, MRD-negativ in 5 Fällen). Die mediane Nachbeobachtungszeit für auswertbare Patienten betrug 57 Tage (21 bis 453 Tage). Bei der Nachuntersuchung nach 3 und 12 Monaten blieb die Remission bei allen neun Patienten und drei Vierteln der Patienten bestehen.
Es gab keine behandlungsbedingten Todesfälle. Keiner der Patienten hatte ICANS irgendeiner Stufe. 22/33 (66 %) Patienten entwickelten ein CRS (61 % Grad 1/2 und 6 % Grad 3/4). Bemerkenswerterweise waren in der Lymphomkohorte keine CRS über Grad 3 vorhanden. In allen Fällen lag eine Zytopenie Grad 3/4 vor. Die mediane Dauer der Neutropenie betrug 7 Tage. An Tag 28 wurde bei 11/33 Patienten (33 %) eine Neutropenie Grad 3/4 und bei 7/33 Patienten (21 %) eine Thrombozytopenie Grad 3/4 beobachtet. Nur 1 Patient (3 %) musste auf die Intensivstation eingeliefert werden, 2 Patienten (6 %) benötigten eine Vasopressorunterstützung, 18 Patienten (55 %) erhielten Tolumab, im Median 1 (1–4), und 5 Patienten (15 %) erhielten Glukokortikoide. Die mediane Aufenthaltsdauer betrug 8 Tage (7–19 Tage).
Diese umfassende Datenanalyse zeigt, dass NexCAR19 ein gutes Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil bei r/r B-Zell-Malignomen aufweist. Es weist keine ICANS auf, hat eine kürzere Zytopeniedauer und eine geringere Inzidenz von CRS Grad 3/4, was es zu einem der sichersten CD19 CAR T-Zelltherapieprodukte macht. Das Medikament trägt dazu bei, die Anwendung der CAR T-Zelltherapie bei einer Vielzahl von Erkrankungen zu verbessern.
Auf der ASH 2023 berichtete ein weiterer Autor über den Einsatz medizinischer Ressourcen in der Phase-1/2-Studie und die mit der NexCAR19-Behandlung verbundenen Kosten. Die geschätzten Produktionskosten von NexCAR19 bei 300 Patienten pro Jahr in einem regional verteilten Produktionsmodell betragen etwa 15.000 US-Dollar pro Patient. In einem Universitätskrankenhaus betragen die durchschnittlichen Kosten für die klinische Behandlung (bis zur letzten Nachuntersuchung) pro Patient etwa 4.400 US-Dollar (etwa 4.000 US-Dollar für Lymphome und 5.565 US-Dollar für B-ALL). Nur etwa 14 Prozent dieser Kosten entfallen auf Krankenhausaufenthalte.