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Wenn berufliche Herausforderungen, Beziehungsprobleme und sozialer Druck zunehmen, kann die Depression anhalten. Bei Patienten, die zum ersten Mal mit Antidepressiva behandelt werden, erreicht weniger als die Hälfte eine anhaltende Remission. Richtlinien zur Wahl des richtigen Medikaments nach Versagen einer zweiten Antidepressivum-Behandlung unterscheiden sich, was darauf hindeutet, dass es zwar viele verfügbare Medikamente gibt, sich aber kaum zwischen ihnen unterscheiden. Von diesen Medikamenten gibt es die meisten Belege für eine zunehmende Verwendung atypischer Antipsychotika.

Im jüngsten Experiment werden die Daten des ESCAPE-TRD-Experiments berichtet. An der Studie nahmen 676 Patienten mit Depressionen teil, die auf mindestens zwei Antidepressiva nicht signifikant ansprachen und weiterhin selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer wie Venlafaxin oder Duloxetin einnahmen. Ziel der Studie war es, die Wirksamkeit von Esketamin-Nasenspray mit der von Quetiapin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung zu vergleichen. Der primäre Endpunkt war eine Remission 8 Wochen nach der Randomisierung (kurzfristiges Ansprechen), und der wichtigste sekundäre Endpunkt war kein Rückfall 32 Wochen nach der Remission nach 8 Wochen.

Die Ergebnisse zeigten, dass keines der beiden Medikamente eine besonders gute Wirksamkeit aufwies, Esketamin-Nasenspray jedoch etwas wirksamer war (27,1 % vs. 17,6 %) (Abbildung 1) und weniger Nebenwirkungen aufwies, die zum Abbruch der Studienbehandlung führten. Die Wirksamkeit beider Medikamente nahm mit der Zeit zu: Bis Woche 32 hatten 49 % bzw. 33 % der Patienten in der Esketamin-Nasenspray-Gruppe und der Quetiapin-Retard-Gruppe eine Remission erreicht, und 66 % bzw. 47 % hatten auf die Behandlung angesprochen (Abbildung 2). Zwischen Woche 8 und 32 gab es in beiden Behandlungsgruppen nur sehr wenige Rückfälle.

Auffällig an der Studie war, dass Patienten, die die Studie abbrachen, als Patienten mit schlechtem Behandlungserfolg eingestuft wurden (d. h. sie wurden mit Patienten gruppiert, deren Krankheit nicht in Remission war oder einen Rückfall erlitten hatte). In der Quetiapin-Gruppe brach ein höherer Anteil der Patienten die Behandlung ab als in der Esketamin-Gruppe (40 % gegenüber 23 %). Dieses Ergebnis könnte auf die kürzere Dauer der Schwindel- und Trennungssymptome bei Esketamin-Nasenspray sowie die längere Dauer der Sedierung und Gewichtszunahme bei Quetiapin-Retardpräparaten zurückzuführen sein.

Es handelte sich um eine offene Studie, d. h. die Patienten wussten, welches Medikament sie einnahmen. Die Gutachter, die die klinischen Interviews zur Ermittlung der Werte der Montgomery-Eisenberg Depression Rating Scale durchführten, waren Ärzte vor Ort, nicht externes Personal. Es gibt keine perfekten Lösungen für den schwerwiegenden Verblindungs- und Erwartungsfehler, der bei Studien mit Medikamenten mit kurzfristiger psychoaktiver Wirkung auftreten kann. Daher ist es notwendig, Daten über die Auswirkungen von Medikamenten auf körperliche Funktionen und Lebensqualität zu veröffentlichen, um sicherzustellen, dass der beobachtete Wirksamkeitsunterschied nicht nur ein Placeboeffekt ist, sondern auch klinisch bedeutsam ist.

Ein wichtiges Paradoxon solcher Studien besteht darin, dass Antidepressiva bei einer kleinen Anzahl von Patienten eine plötzliche Verschlechterung der Stimmung und eine verstärkte Suizidalität verursachen. SUSTAIN 3 ist eine langfristige, offene Verlängerungsstudie der Phase-3-Studie SUSTAIN, in der bei einer kumulativen Nachuntersuchung von 2.769 Patienten festgestellt wurde, dass 4,3 % nach Jahren ein schwerwiegendes psychiatrisches unerwünschtes Ereignis erlitten hatten. Daten der ESCAPE-TRD-Studie zufolge erlitt jedoch ein ähnlicher Anteil der Patienten in der Esketamin- und der Quetiapin-Gruppe schwerwiegende psychiatrische unerwünschte Ereignisse.

Auch die praktischen Erfahrungen mit Esketamin-Nasenspray sind ermutigend. Zystitis und kognitive Beeinträchtigungen bleiben eher theoretische als tatsächliche Risiken. Da Nasensprays ambulant angewendet werden müssen, kann ein übermäßiger Gebrauch vermieden werden, was auch die Chancen auf regelmäßige Kontrollen verbessert. Die Kombination von racemischem Ketamin oder anderen Medikamenten, die während der Anwendung von Esketamin-Nasenspray missbraucht werden können, ist bisher ungewöhnlich, dennoch ist es ratsam, diese Möglichkeit genau zu überwachen.

Welche Konsequenzen hat diese Studie für die klinische Praxis? Die wichtigste Botschaft ist, dass die Wahrscheinlichkeit, innerhalb von zwei Monaten mit zusätzlichen Medikamenten eine vollständige Remission zu erreichen, gering ist, wenn ein Patient auf mindestens zwei Antidepressiva nicht anspricht. Angesichts der Verzweiflung mancher Patienten und ihrer Medikamentenresistenz kann das Vertrauen in die Behandlung leicht erschüttert werden. Spricht ein Patient mit einer schweren depressiven Störung auf Medikamente an? Ist der Patient mit seiner Behandlung unzufrieden? Diese Studie von Reif et al. unterstreicht, wie wichtig Optimismus und Beharrlichkeit für Ärzte in der Behandlung sind, da sonst zu viele Patienten unterbehandelt bleiben.

Geduld ist wichtig, aber auch die Geschwindigkeit, mit der die depressive Störung behandelt wird. Patienten möchten natürlich so schnell wie möglich genesen. Da die Erfolgsaussichten des Patienten mit jedem Versagen einer Antidepressivumbehandlung allmählich sinken, sollte zunächst die wirksamste Behandlung ausprobiert werden. Wenn Wirksamkeit und Sicherheit die einzigen entscheidenden Faktoren für die Wahl des Antidepressivums nach dem Versagen zweier Behandlungen sind, dann würde die ESCAPE-TRD-Studie vernünftigerweise zu dem Schluss kommen, dass Esketamin-Nasenspray als Drittlinientherapie bevorzugt werden sollte. Die Erhaltungstherapie mit Esketamin-Nasenspray erfordert jedoch in der Regel wöchentliche oder zweimal wöchentliche Besuche. Kosten und Unannehmlichkeiten sind daher wahrscheinlich die entscheidenden Faktoren für die Verwendung.

Esketamin-Nasenspray ist nicht der einzige Glutamat-Antagonist, der in die klinische Praxis Einzug hält. Eine aktuelle Metaanalyse legt nahe, dass intravenös verabreichtes racemisches Ketamin wirksamer sein könnte als Esketamin. Zwei große Vergleichsstudien unterstützen den Einsatz von intravenös verabreichtem racemischem Ketamin im späteren Behandlungsverlauf als Option für Patienten, die eine Elektrokrampftherapie benötigen. Es scheint zu helfen, weiteren Depressionen vorzubeugen und den Patienten die Kontrolle über ihr Leben zu geben.