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Obwohl relativ selten, liegt die Gesamtinzidenz der lysosomalen Speicherkrankheit bei etwa 1 von 5.000 Lebendgeburten. Zudem betreffen 70 % der fast 70 bekannten lysosomalen Speicherkrankheiten das zentrale Nervensystem. Diese monogenen Erkrankungen verursachen lysosomale Funktionsstörungen, die zu Stoffwechselinstabilität, Dysregulation des Säugetier-Zielproteins von Rapamycin (mTOR, das normalerweise Entzündungen hemmt), beeinträchtigter Autophagie und Nervenzelltod führen. Mehrere Therapien, die auf die zugrunde liegenden pathologischen Mechanismen der lysosomalen Speicherkrankheit abzielen, sind bereits zugelassen oder befinden sich in der Entwicklung, darunter Enzymersatztherapie, Substratreduktionstherapie, molekulare Chaperontherapie, Gentherapie, Genomeditierung und neuroprotektive Therapie.

Die Niemann-Pick-Krankheit Typ C ist eine lysosomale Speicherzell-Cholesterintransportstörung, die durch biallelische Mutationen in NPC1 (95 %) oder NPC2 (5 %) verursacht wird. Zu den Symptomen der Niemann-Pick-Krankheit Typ C gehört ein schneller, tödlicher neurologischer Abbau im Säuglingsalter, während die spätjuvenilen, juvenilen und adulten Formen Splenomegalie, supranukleäre Blicklähmung und zerebelläre Ataxie, Dysartikulation und progressive Demenz umfassen.

In dieser Ausgabe der Zeitschrift berichten Bremova-Ertl et al. über die Ergebnisse einer doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Studie. In der Studie wurde ein potenzieller neuroprotektiver Wirkstoff, das Aminosäureanalogon N-Acetyl-L-Leucin (NALL), zur Behandlung der Niemann-Pick-Krankheit Typ C eingesetzt. 60 symptomatische jugendliche und erwachsene Patienten wurden rekrutiert. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Verbesserung des Gesamtscores (primärer Endpunkt) der Ataxia Assessment and Rating Scale.

Die klinischen Studien zu N-Acetyl-DL-Leucin (Tanganil), einem Racemat aus NALL und N-Acetyl-D-Leucin, scheinen weitgehend erfahrungsbasiert zu sein: Der Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig geklärt. N-Acetyl-DL-Leucin ist seit den 1950er Jahren zur Behandlung von akutem Schwindel zugelassen; Tiermodelle legen nahe, dass das Medikament wirkt, indem es die Überpolarisation und Depolarisation medialer Vestibularisneuronen ins Gleichgewicht bringt. Anschließend berichteten Strupp et al. über die Ergebnisse einer Kurzzeitstudie, in der sie bei 13 Patienten mit degenerativer zerebellärer Ataxie verschiedener Ätiologie eine Besserung der Symptome beobachteten. Diese Erkenntnisse weckten erneut das Interesse an einer erneuten Untersuchung des Medikaments.

Der Mechanismus, durch den n-Acetyl-DL-Leucin die Nervenfunktion verbessert, ist noch nicht klar, aber die Ergebnisse in zwei Mausmodellen, eines mit der Niemann-Pick-Krankheit Typ C und das andere mit der GM2-Gangliosidspeicherkrankheit Variante O (Sandhoff-Krankheit), einer weiteren neurodegenerativen lysosomalen Erkrankung, haben die Aufmerksamkeit auf NALL gelenkt. Insbesondere verbesserte sich die Überlebensrate von Npc1-/- Mäusen, die mit n-Acetyl-DL-Leucin oder NALL (L-Enantiomere) behandelt wurden, während dies bei Mäusen, die mit n-Acetyl-D-Leucin (D-Enantiomere) behandelt wurden, nicht der Fall war. Dies legt nahe, dass NALL die aktive Form des Medikaments ist. In einer ähnlichen Studie zur GM2-Gangliosidspeicherkrankheit Variante O (Hexb-/-) führte n-Acetyl-DL-Leucin zu einer moderaten, aber signifikanten Verlängerung der Lebensdauer von Mäusen.

Um den Wirkungsmechanismus von N-Acetyl-DL-Leucin zu erforschen, untersuchten die Forscher den Stoffwechselweg von Leucin, indem sie Metaboliten im Kleinhirngewebe der mutierten Tiere maßen. In einem Variante-O-Modell der Gangliosidspeicherkrankheit GM2 normalisiert N-Acetyl-DL-Leucin den Glukose- und Glutamatstoffwechsel, steigert die Autophagie und erhöht die Konzentrationen der Superoxiddismutase (eines aktiven Sauerstofffängers). Im C-Modell der Niemann-Pick-Krankheit wurden Veränderungen im Glukose- und Antioxidantienstoffwechsel sowie Verbesserungen im mitochondrialen Energiestoffwechsel beobachtet. Obwohl L-Leucin ein potenter mTOR-Aktivator ist, gab es in keinem der Mausmodelle eine Veränderung des mTOR-Spiegels oder der Phosphorylierung nach der Behandlung mit N-Acetyl-DL-Leucin oder seinen Enantiomeren.

Die neuroprotektive Wirkung von NALL wurde in einem Mausmodell mit durch kortikales Impingement verursachter Hirnverletzung beobachtet. Zu den Effekten gehören die Senkung neuroinflammatorischer Marker, die Verringerung des kortikalen Zelltods und die Verbesserung des Autophagieflusses. Nach der NALL-Behandlung wurden die motorischen und kognitiven Funktionen der verletzten Mäuse wiederhergestellt und die Läsionsgröße reduziert.

Die Entzündungsreaktion des zentralen Nervensystems ist das Kennzeichen der meisten neurodegenerativen lysosomalen Speicherkrankheiten. Wenn die Neuroinflammation durch eine NALL-Behandlung reduziert werden kann, könnten sich die klinischen Symptome vieler, wenn nicht aller neurodegenerativen lysosomalen Speicherkrankheiten verbessern. Wie diese Studie zeigt, sind Synergien zwischen NALL und anderen Therapien für lysosomale Speicherkrankheiten zu erwarten.

Viele lysosomale Speicherkrankheiten werden auch mit zerebellärer Ataxie in Verbindung gebracht. Einer internationalen Studie mit Kindern und Erwachsenen mit GM2-Gangliosid-Speicherkrankheiten (Tay-Sachs-Krankheit und Sandhoff-Krankheit) zufolge war nach einer NALL-Behandlung die Ataxie geringer und die Feinmotorik besser. Eine große, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie zeigte jedoch, dass N-Acetyl-DL-Leucin bei Patienten mit gemischter (vererbter, nicht vererbter und ungeklärter) zerebellärer Ataxie klinisch nicht wirksam war. Dieser Befund weist darauf hin, dass eine Wirksamkeit nur in Studien mit Patienten mit vererbter zerebellärer Ataxie und bei Analyse der damit verbundenen Wirkmechanismen beobachtet werden kann. Da NALL zudem die Neuroinflammation reduziert, die zu traumatischen Hirnverletzungen führen kann, können Studien mit NALL zur Behandlung von traumatischen Hirnverletzungen in Betracht gezogen werden.