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Die Herstellung eines Impfstoffs wird oft als undankbar beschrieben. Bill Foege, einer der bedeutendsten Gesundheitsexperten der Welt, drückte es so aus: „Niemand wird Ihnen dafür danken, dass Sie ihn vor einer Krankheit bewahren, von der er nicht einmal wusste, dass er sie hat.“

Ärzte argumentieren jedoch, dass die Investitionsrendite extrem hoch sei, da Impfstoffe Tod und Behinderung, insbesondere bei Kindern, verhindern. Warum also entwickeln wir keine Impfstoffe für mehr impfpräventable Krankheiten? Der Grund dafür ist, dass Impfstoffe wirksam und sicher sein müssen, um bei gesunden Menschen eingesetzt werden zu können. Das macht den Prozess der Impfstoffentwicklung langwierig und schwierig.

Vor 2020 betrug die durchschnittliche Zeit von der ersten Konzeption bis zur Zulassung von Impfstoffen 10 bis 15 Jahre, wobei die kürzeste Zeitspanne vier Jahre betrug (Mumps-Impfstoff). Die Entwicklung eines COVID-19-Impfstoffs in 11 Monaten ist daher eine außergewöhnliche Leistung, die durch jahrelange Grundlagenforschung an neuen Impfstoffplattformen, insbesondere mRNA, ermöglicht wurde. Besonders hervorzuheben sind dabei die Beiträge von Drew Weissman und Dr. Katalin Kariko, den Preisträgerinnen des Lasker Clinical Medical Research Award 2021.

Das Prinzip der Nukleinsäureimpfstoffe basiert auf dem zentralen Gesetz von Watson und Crick, wonach DNA in mRNA transkribiert und mRNA in Proteine ​​übersetzt wird. Vor fast 30 Jahren wurde gezeigt, dass die Einführung von DNA oder mRNA in eine Zelle oder einen anderen lebenden Organismus Proteine ​​exprimiert, die durch Nukleinsäuresequenzen definiert sind. Kurz darauf wurde das Konzept des Nukleinsäureimpfstoffs bestätigt, nachdem gezeigt wurde, dass von exogener DNA exprimierte Proteine ​​eine schützende Immunantwort auslösen. Die praktische Anwendung von DNA-Impfstoffen war jedoch begrenzt, zunächst aufgrund von Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit der Integration von DNA in das menschliche Genom und später aufgrund der Schwierigkeit, die effiziente Einschleusung von DNA in den Zellkern zu skalieren.

Im Gegensatz dazu scheint mRNA, obwohl anfällig für Hydrolyse, leichter manipulierbar zu sein, da sie im Zytoplasma wirkt und daher keine Nukleinsäuren in den Zellkern transportieren muss. Jahrzehntelange Grundlagenforschung von Weissman und Kariko, zunächst in ihrem eigenen Labor und später nach der Lizenzierung an zwei Biotechnologieunternehmen (Moderna und BioNTech), führte zur Entwicklung eines mRNA-Impfstoffs. Was war der Schlüssel zu ihrem Erfolg?

Sie überwanden mehrere Hindernisse. mRNA wird von Mustererkennungsrezeptoren des angeborenen Immunsystems erkannt (ABB. 1), darunter Mitglieder der Toll-like-Rezeptorfamilie (TLR3 und TLR7/8, die doppelsträngige bzw. einzelsträngige RNA erkennen), und Retinsäure induziert den Gen-I-Protein-Signalweg (RIG-1), der wiederum Entzündungen und Zelltod auslöst (RIG-1 ist ein zytoplasmatischer Mustererkennungsrezeptor, der kurze doppelsträngige RNA erkennt und Interferon Typ I aktiviert, wodurch das adaptive Immunsystem aktiviert wird). Daher kann die Injektion von mRNA bei Tieren einen Schock auslösen, was nahelegt, dass die Menge an mRNA, die beim Menschen verwendet werden kann, begrenzt werden könnte, um inakzeptable Nebenwirkungen zu vermeiden.

Um Möglichkeiten zur Entzündungshemmung zu erforschen, untersuchten Weissman und Kariko, wie Mustererkennungsrezeptoren zwischen pathogener RNA und ihrer eigenen RNA unterscheiden. Sie beobachteten, dass viele intrazelluläre RNAs, wie beispielsweise ribosomale RNAs, stark modifiziert waren, und spekulierten, dass diese Modifikationen es ihren eigenen RNAs ermöglichten, der Immunerkennung zu entgehen.

Ein entscheidender Durchbruch gelang, als Weissman und Kariko zeigten, dass die Modifizierung von mRNA mit Pseudouridin anstelle von Ouridin die Immunaktivierung reduzierte, während die Fähigkeit zur Proteinkodierung erhalten blieb. Diese Modifikation erhöht die Proteinproduktion um das bis zu 1.000-fache im Vergleich zu unmodifizierter mRNA, da die modifizierte mRNA der Erkennung durch die Proteinkinase R entgeht (ein Sensor, der RNA erkennt und dann den Translationsinitiationsfaktor eIF-2α phosphoryliert und aktiviert, wodurch die Proteintranslation gestoppt wird). Pseudouridin-modifizierte mRNA bildet das Rückgrat der zugelassenen mRNA-Impfstoffe von Moderna und Pfizer-Biontech.

Der endgültige Durchbruch bestand darin, die beste Methode zur Verpackung der mRNA ohne Hydrolyse und zur optimalen Einschleusung ins Zytoplasma zu finden. Mehrere mRNA-Formulierungen wurden in verschiedenen Impfstoffen gegen andere Viren getestet. Klinische Ergebnisse aus solchen Studien zeigten 2017, dass die Verkapselung und Einschleusung von mRNA-Impfstoffen mit Lipidnanopartikeln die Immunogenität steigerte und gleichzeitig ein überschaubares Sicherheitsprofil beibehielt.

Unterstützende Tierstudien haben gezeigt, dass Lipid-Nanopartikel auf antigenpräsentierende Zellen in drainierenden Lymphknoten abzielen und die Reaktion unterstützen, indem sie die Aktivierung bestimmter Typen follikulärer CD4-Helfer-T-Zellen induzieren. Diese T-Zellen können die Antikörperproduktion, die Anzahl langlebiger Plasmazellen und den Grad der reifen B-Zell-Reaktion erhöhen. Die beiden derzeit zugelassenen COVID-19-mRNA-Impfstoffe verwenden beide Lipid-Nanopartikel-Formulierungen.

Glücklicherweise wurden diese Fortschritte in der Grundlagenforschung bereits vor der Pandemie erzielt, sodass Pharmaunternehmen auf ihren Erfolgen aufbauen konnten. mRNA-Impfstoffe sind sicher, wirksam und werden in Massenproduktion hergestellt. Mehr als eine Milliarde Dosen mRNA-Impfstoff wurden bereits verabreicht, und die Ausweitung der Produktion auf zwei bis vier Milliarden Dosen in den Jahren 2021 und 2022 wird für den weltweiten Kampf gegen COVID-19 von entscheidender Bedeutung sein. Leider bestehen erhebliche Ungleichheiten beim Zugang zu diesen lebensrettenden Mitteln, da mRNA-Impfstoffe derzeit hauptsächlich in Ländern mit hohem Einkommen verabreicht werden. Und bis die Impfstoffproduktion ihr Maximum erreicht, wird diese Ungleichheit bestehen bleiben.

Im weiteren Sinne verspricht mRNA einen neuen Aufschwung in der Vakzinologie und eröffnet uns die Möglichkeit, anderen Infektionskrankheiten vorzubeugen, beispielsweise Grippeimpfstoffe zu verbessern und Impfstoffe gegen Krankheiten wie Malaria, HIV und Tuberkulose zu entwickeln, die viele Patienten töten und mit herkömmlichen Methoden relativ wirkungslos sind. Auch Krankheiten wie Krebs, die bisher aufgrund der geringen Wahrscheinlichkeit einer Impfstoffentwicklung und des Bedarfs an personalisierten Impfstoffen als schwer behandelbar galten, können nun für die Entwicklung von Impfstoffen in Betracht gezogen werden. Bei mRNA geht es nicht nur um Impfstoffe. Die Milliarden von mRNA-Dosen, die wir bisher Patienten injiziert haben, haben ihre Sicherheit bewiesen und den Weg für andere RNA-Therapien wie Proteinersatz, RNA-Interferenz und CRISPR-Cas (reguläre Cluster von interspaced short palindromic repeats und assoziierten Cas-Endonukrenasen)-Geneditierung geebnet. Die RNA-Revolution hatte gerade erst begonnen.

Die wissenschaftlichen Errungenschaften von Weissman und Kariko haben Millionen von Leben gerettet, und Karikos Karriereweg ist bewegend – nicht weil er einzigartig, sondern weil er universell ist. Als Bürgerliche aus einem osteuropäischen Land wanderte sie in die Vereinigten Staaten aus, um ihre wissenschaftlichen Träume zu verwirklichen, kämpfte jedoch mit dem US-amerikanischen Festanstellungssystem, jahrelanger prekärer Forschungsförderung und einer Degradierung. Sie war sogar bereit, Gehaltseinbußen hinzunehmen, um das Labor am Laufen zu halten und ihre Forschung fortzusetzen. Karikos wissenschaftlicher Weg war schwierig, wie ihn viele Frauen, Einwanderer und Minderheiten in der Wissenschaft kennen. Wer jemals das Glück hatte, Dr. Kariko kennenzulernen, weiß, dass sie Demut verkörpert; vielleicht sind es die Strapazen ihrer Vergangenheit, die ihr Halt geben.

Die harte Arbeit und die großartigen Leistungen von Weissman und Kariko repräsentieren jeden Aspekt des wissenschaftlichen Prozesses. Keine Schritte, keine Meilen. Ihre Arbeit ist lang und hart und erfordert Hartnäckigkeit, Weisheit und Weitblick. Wir dürfen nicht vergessen, dass viele Menschen weltweit noch immer keinen Zugang zu Impfstoffen haben, aber diejenigen von uns, die das Glück haben, gegen COVID-19 geimpft zu sein, sind dankbar für den Schutz, den die Impfstoffe bieten. Herzlichen Glückwunsch an zwei Grundlagenforscher, deren herausragende Arbeit mRNA-Impfstoffe Wirklichkeit werden ließ. Ich schließe mich vielen anderen an und spreche ihnen meine unendliche Dankbarkeit aus.