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Heute steht ein in China selbst entwickeltes, placebokontrolliertes niedermolekulares Medikament namens Zenotevir auf dem Prüfstand. NEJM> . Diese Studie, die nach dem Ende der COVID-19-Pandemie und dem Eintritt der Epidemie in das neue normale Epidemiestadium veröffentlicht wurde, enthüllt den mühsamen klinischen Forschungsprozess des während der Pandemie eingeführten Medikaments und bietet eine gute Grundlage für die Notfallzulassung bei späteren Ausbrüchen neuer Infektionskrankheiten.

Das Spektrum der durch eine Virusinfektion der Atemwege verursachten Erkrankungen ist breit und reicht von asymptomatischen Infektionen über symptomatische Infektionen (leichte bis mittelschwere Fälle ohne Krankenhausaufenthalt) bis hin zu schweren Verläufen (mit Krankenhausaufenthalt) und Todesfällen. Es wäre wünschenswert, wenn diese klinischen Beobachtungsdimensionen in eine klinische Studie einbezogen werden könnten, um den Nutzen eines antiviralen Medikaments zu bewerten. Bei einem Stamm, der im Verlauf einer Pandemie an Virulenz verliert, ist es jedoch entscheidend, den primären klinischen Fokus auszuwählen und die Wirksamkeit eines antiviralen Medikaments objektiv zu bewerten.

Die Forschungsziele antiviraler Medikamente lassen sich grob in die Senkung der Sterblichkeit, die Verbesserung schwerer Krankheitsverläufe, die Verkürzung der Symptomdauer und die Infektionsprävention unterteilen. In verschiedenen Stadien der Epidemie variieren die gewählten klinischen Endpunkte oft stark. Bislang konnte für kein Covid-19-Antiviralmittel eine positive Wirkung bei der Senkung der Sterblichkeit und der Förderung schwerer Remissionsverläufe nachgewiesen werden.

Für antivirale Medikamente gegen COVID-19-Infektionen wurden die klinischen Studien EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) und EPIC-PEP (NCT05047601) mit Nematavir/Ritonavir durchgeführt. Die drei Ziele waren die Verringerung schwerer Krankheitsverläufe, die Verkürzung der Symptomdauer und die Vorbeugung einer Infektion. Die Wirksamkeit von Nematavir/Ritonavir zur Verringerung schwerer Krankheitsverläufe wurde nur in der EPIC-HR-Studie nachgewiesen; für die beiden letztgenannten Endpunkte wurden keine positiven Ergebnisse erzielt.

Mit der Umwandlung des COVID-19-Epidemiestamms in Omicron und der deutlichen Erhöhung der Impfrate ist die Häufigkeit von Gewichtsverlagerungen in Hochrisikogruppen deutlich zurückgegangen, und es ist schwierig, durch die Übernahme eines EPIC-HR-ähnlichen Studiendesigns mit Gewichtsverlagerung als Endpunkt positive Ergebnisse zu erzielen. Beispielsweise hat das NEJM eine Vergleichsstudie von VV116 gegenüber Nematavir/Ritonavir [2] veröffentlicht, die zeigt, dass Ersteres hinsichtlich der Zeit bis zur nachhaltigen klinischen Genesung bei Erwachsenen mit leichtem bis mittelschwerem Covid-19, bei denen ein Progressionsrisiko besteht, nicht schlechter ist als Letzteres. Die erste klinische Studie mit VV116 verwendete jedoch die Gewichtsumkehr als Studienendpunkt, und angesichts der raschen Entwicklung der Epidemie war es schwierig, die erwartete Anzahl von Ereignissen zu beobachten. Diese Studien legen nahe, dass die Frage, wie die klinische Wirksamkeit eines neuen Medikaments zu bewerten ist und welcher primäre Endpunkt als Kriterium für die Wirksamkeitsbewertung verwendet werden sollte, im Falle einer raschen Krankheitsentwicklung, insbesondere der raschen Verringerung der Gewichtsumkehrrate, zu wichtigen Problemen der klinischen Forschung geworden ist.

Die Nematavir/Ritonavir EPIC-SR-Studie, die 14 COVID-19-Symptome untersuchte und die Zeit bis zur Symptomabheilung als Endpunkt verwendete, lieferte ebenfalls negative Ergebnisse. Wir können drei Hypothesen aufstellen: 1. Die Wirksamkeitskriterien sind zuverlässig, was bedeutet, dass Nematavir die klinischen Symptome von COVID-19 nicht lindern kann. 2. Die Medikamente sind wirksam, aber die Wirksamkeitsstandards sind unzuverlässig. 3. Der Wirksamkeitsstandard ist nicht zuverlässig und das Medikament ist in dieser Indikation ebenfalls unwirksam.

Während Chinas unabhängige innovative antivirale Covid-19-Medikamente vom Labor in die klinische Testphase übergehen, stehen wir vor einem wichtigen Problem: dem Fehlen von Kriterien zur Bewertung der klinischen Wirksamkeit. Es ist bekannt, dass jeder wichtige Aspekt des klinischen Studiendesigns korrekt ist und die Wirksamkeit eines Medikaments nachgewiesen werden kann. Die Bewertung dieser negativen Ergebnisse entscheidet darüber, ob Chinas unabhängige innovative Medikamente erfolgreich sein können.

Wenn der Zeitpunkt des Verschwindens der Covid-19-Symptome kein geeigneter Endpunkt für die Bewertung von Anti-SARS-CoV-2-Medikamenten ist, bedeutet dies, dass Chinas unabhängige innovative Medikamente nur weiter bewertet und das Gewicht reduziert werden können, um ihre Wirksamkeit zu beweisen. Dieser Weg der Forschung und Entwicklung wird abgeschlossen sein, nachdem die Pandemie die globale Infektion schnell beendet hat und sich allmählich eine Herdenimmunität etabliert hat. Das Zeitfenster für das Erreichen klinischer Forschungsziele mit geringem Gewicht als primärem Endpunkt schließt sich.

Am 18. Januar 2023 wurde die klinische Phase-2-3-Studie zur Behandlung einer leichten bis mittelschweren Infektion mit dem neuartigen Coronavirus mit Cenotevir von Cao Bin et al. im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht [3]. Ihre Forschung zeigt, wie der Mangel an Kriterien zur Bewertung der Wirksamkeit antiviraler COVID-19-Medikamente in klinischen Studien überwunden werden kann.

Diese klinische Studie, die am 8. August 2021 auf clinicaltrials.gov (NCT05506176) registriert wurde, ist die erste placebokontrollierte klinische Phase-3-Studie eines innovativen chinesischen Anti-COVID-19-Medikaments. In dieser doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-2-3-Studie erhielten Patienten mit leichter bis mittelschwerer COVID-19-Erkrankung innerhalb von drei Tagen nach Ausbruch der Krankheit im Verhältnis 1:1 entweder zweimal täglich Senotovir/Ritonavir (750 mg/100 mg) oral oder fünf Tage lang Placebo. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Dauer der anhaltenden Besserung der elf Kernsymptome, d. h. die Genesung der Symptome dauerte zwei Tage ohne erneuten Anstieg.

Aus diesem Artikel können wir einen neuen Endpunkt für die „11 Kernsymptome“ einer leichten Erkrankung ableiten. Die Forscher verwendeten weder die 14 COVID-19-Symptome der klinischen EPIC-SR-Studie noch die Gewichtsverlagerung als primären Endpunkt.

Insgesamt wurden 1.208 Patienten in die Studie aufgenommen, davon 603 in der Senotevir- und 605 in der Placebogruppe. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass bei MIT-1-Patienten, die innerhalb von 72 Stunden nach Ausbruch der COVID-19-Symptome eine medikamentöse Behandlung erhielten, die Dauer bis zum Abklingen der Symptome in der Senotevir-Gruppe signifikant kürzer war als in der Placebogruppe (180,1 Stunden [95 % KI 162,1–201,6] vs. 216,0 Stunden [95 % KI 203,4–228,1]; Mediandifferenz −35,8 Stunden [95 % KI −60,1 bis −12,4]; P = 0,006). Am fünften Tag der Patientenaufnahme war die Viruslastreduktion gegenüber dem Ausgangswert in der Senotevir-Gruppe größer als in der Placebo-Gruppe (mittlere Differenz [±SE]: −1,51 ± 0,14 log10 Kopien/ml; 95 % KI: −1,79 bis −1,24). Darüber hinaus deuteten die Ergebnisse der Studie in allen sekundären Endpunkten und der Subgruppenpopulationsanalyse darauf hin, dass Zenotevir die Symptomdauer bei COVID-19-Patienten verkürzen könnte. Diese Ergebnisse weisen eindeutig darauf hin, dass Cenotevir in dieser Indikation einen signifikanten Nutzen bietet.

Das Besondere an dieser Studie ist die Anwendung eines neuen Kriteriums zur Bewertung der Wirksamkeit. Aus dem Anhang der Studie geht hervor, dass die Autoren viel Zeit darauf verwendet haben, die Zuverlässigkeit dieses Wirksamkeitsendpunkts nachzuweisen, einschließlich der Konsistenz wiederholter Messungen von elf Kernsymptomen und deren Zusammenhang mit 14 Symptomen. Gefährdete Bevölkerungsgruppen, insbesondere solche mit Vorerkrankungen und Adipositas, profitieren stärker von der Studie. Dies bestätigt die Zuverlässigkeit der Studie in vielerlei Hinsicht und zeigt zudem, dass Cenotevir seinen Forschungswert mittlerweile erlangt hat. Die Veröffentlichung der Studienergebnisse zeigt, wie erfolgreich chinesische Forscher international anerkannte Probleme kreativ lösen. Mit der Entwicklung innovativer Medikamente in unserem Land werden wir in Zukunft zwangsläufig mit ähnlichen Problemen bei der Gestaltung klinischer Studien konfrontiert sein, die es zu lösen gilt.