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Randomisierte kontrollierte Studien (RCTS) sind der Goldstandard für die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlung. In einigen Fällen ist eine RCT jedoch nicht durchführbar, weshalb einige Wissenschaftler die Methode vorschlagen, Beobachtungsstudien nach dem RCT-Prinzip zu gestalten, d. h. durch die „Zielexperimentsimulation“ werden Beobachtungsstudien in RCT simuliert, um deren Gültigkeit zu verbessern.

Randomisierte kontrollierte Studien (RCTS) sind Kriterien zur Bewertung der relativen Sicherheit und Wirksamkeit medizinischer Interventionen. Obwohl die Analyse von Beobachtungsdaten aus epidemiologischen Studien und medizinischen Datenbanken (einschließlich elektronischer Patientenakten [EHR] und Daten aus medizinischen Abrechnungen) den Vorteil großer Stichproben, zeitnaher Datenverfügbarkeit und der Möglichkeit bietet, Auswirkungen in der „realen Welt“ zu beurteilen, sind diese Analysen anfällig für Verzerrungen, die die Aussagekraft der von ihnen erbrachten Beweise untergraben. Seit langem wird empfohlen, Beobachtungsstudien nach den Prinzipien der RCT zu gestalten, um die Validität der Ergebnisse zu verbessern. Es gibt eine Reihe methodischer Ansätze, die versuchen, kausale Schlussfolgerungen aus Beobachtungsdaten zu ziehen, und immer mehr Forscher simulieren das Design von Beobachtungsstudien für hypothetische RCTS durch „Target Trial Simulation“.

Das Framework der Target Trial Simulation erfordert, dass Design und Analyse von Beobachtungsstudien mit hypothetischen RCTS übereinstimmen, die dieselbe Forschungsfrage behandeln. Dieser Ansatz bietet zwar einen strukturierten Ansatz für Design, Analyse und Berichterstattung, der die Qualität von Beobachtungsstudien verbessern kann, doch sind auf diese Weise durchgeführte Studien immer noch anfällig für Verzerrungen aus verschiedenen Quellen, einschließlich Störeffekten durch unbeobachtete Kovariate. Solche Studien erfordern detaillierte Designelemente, analytische Methoden zur Berücksichtigung von Störfaktoren und Berichte zur Sensitivitätsanalyse.
In Studien, die den Target-Trial-Simulationsansatz verwenden, legen Forscher einen hypothetischen RCTS fest, der idealerweise zur Lösung eines bestimmten Forschungsproblems durchgeführt werden sollte, und legen dann Elemente des Beobachtungsstudiendesigns fest, die mit diesem „Target-Test“-RCTS übereinstimmen. Zu den notwendigen Designelementen gehören die Einbeziehung von Ausschlusskriterien, die Auswahl der Teilnehmer, die Behandlungsstrategie, die Behandlungszuweisung, Beginn und Ende der Nachbeobachtung, Ergebnismessungen, Wirksamkeitsbewertung und ein statistischer Analyseplan (SAP). Dickerman et al. verwendeten beispielsweise ein Target-Trial-Simulationsframework und verwendeten EHR-Daten des US-Veteranenministeriums (VA), um die Wirksamkeit der Impfstoffe BNT162b2 und mRNA-1273 bei der Vorbeugung von SARS-CoV-2-Infektionen, Krankenhausaufenthalten und Todesfällen zu vergleichen.

Ein Schlüssel zur Simulation einer Zielstudie ist die Festlegung des „Zeitpunkts Null“, also des Zeitpunkts, an dem die Eignung der Teilnehmer beurteilt, die Behandlung zugewiesen und die Nachsorge eingeleitet wird. In der VA-Covid-19-Impfstoffstudie wurde der Zeitpunkt Null als das Datum der ersten Impfdosis definiert. Die Vereinheitlichung des Zeitpunkts für die Feststellung der Eignung, die Zuweisung der Behandlung und den Beginn der Nachsorge auf den Zeitpunkt Null reduziert wichtige Verzerrungsquellen, insbesondere den unsterblichen Zeitbias bei der Festlegung der Behandlungsstrategien nach Beginn der Nachsorge und den Selektionsbias beim Beginn der Nachsorge nach der Zuweisung der Behandlung. Bei VA
Wenn in der Covid-19-Impfstoffstudie die Teilnehmer der Behandlungsgruppe für die Analyse auf der Grundlage des Zeitpunkts ihrer zweiten Impfdosis zugewiesen wurden und die Nachuntersuchung zum Zeitpunkt der ersten Impfdosis begann, kam es zu einem nicht auf den Tod bezogenen Zeitbias. Wenn die Behandlungsgruppe zum Zeitpunkt der ersten Impfdosis zugewiesen wurde und die Nachuntersuchung zum Zeitpunkt der zweiten Impfdosis begann, entstand ein Selektionsbias, weil nur diejenigen einbezogen wurden, die zwei Impfdosen erhalten hatten.

Zielgerichtete Studiensimulationen helfen auch, Situationen zu vermeiden, in denen die therapeutischen Effekte nicht klar definiert sind – ein häufiges Problem bei Beobachtungsstudien. In der VA-Covid-19-Impfstoffstudie ordneten die Forscher die Teilnehmer anhand von Ausgangsmerkmalen zu und bewerteten die Wirksamkeit der Behandlung anhand von Unterschieden im Ergebnisrisiko nach 24 Wochen. Dieser Ansatz definiert Wirksamkeitsschätzungen explizit als Unterschiede in den Covid-19-Ergebnissen zwischen geimpften Populationen mit ausgeglichenen Ausgangsmerkmalen, ähnlich wie Wirksamkeitsschätzungen in randomisierten kontrollierten Studien für dasselbe Problem. Wie die Studienautoren betonen, ist der Vergleich der Ergebnisse zweier ähnlicher Impfstoffe möglicherweise weniger von Störfaktoren beeinflusst als der Vergleich der Ergebnisse von geimpften und ungeimpften Personen.

Selbst wenn die Elemente erfolgreich mit RCTS abgestimmt sind, hängt die Validität einer Studie, die ein Target-Trial-Simulationsframework verwendet, von der Auswahl der Annahmen, dem Design und den Analysemethoden sowie der Qualität der zugrunde liegenden Daten ab. Obwohl die Validität von RCT-Ergebnissen auch von der Qualität des Designs und der Analyse abhängt, werden die Ergebnisse von Beobachtungsstudien auch durch Störfaktoren gefährdet. Als nicht randomisierte Studien sind Beobachtungsstudien nicht immun gegen Störfaktoren wie RCTS, und Teilnehmer und Kliniker sind nicht blind, was die Ergebnisbewertung und die Studienergebnisse beeinflussen kann. In der VA-Covid-19-Impfstoffstudie verwendeten die Forscher einen Paarungsansatz, um die Verteilung der Basismerkmale der beiden Teilnehmergruppen auszugleichen, darunter Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Urbanisierungsgrad an ihrem Wohnort. Unterschiede in der Verteilung anderer Merkmale, wie z. B. Beruf, können ebenfalls mit dem Risiko einer Covid-19-Infektion verbunden sein und bleibende Störfaktoren.

Viele Studien, die Methoden zur Target-Trial-Simulation verwenden, nutzen „Real World Data“ (RWD), wie z. B. EHR-Daten. Die Vorteile von RWD liegen in ihrer Aktualität, Skalierbarkeit und Abbildung der Behandlungsmuster in der konventionellen Versorgung. Allerdings müssen diese Datenqualitätsprobleme abgewogen werden, darunter fehlende Daten, ungenauer und inkonsistenter Identifizierung und Definition von Teilnehmermerkmalen und -ergebnissen, inkonsistenter Behandlungsdurchführung, unterschiedlicher Häufigkeit von Nachuntersuchungen und dem Verlust des Zugangs durch den Transfer von Teilnehmern zwischen verschiedenen Gesundheitssystemen. Die VA-Studie verwendete Daten aus einer einzigen EHR, was unsere Bedenken hinsichtlich Dateninkonsistenzen zerstreute. Die unvollständige Bestätigung und Dokumentation von Indikatoren, einschließlich Komorbiditäten und Ergebnissen, bleibt jedoch ein Risiko.
Die Auswahl der Teilnehmer an analytischen Stichproben basiert häufig auf retrospektiven Daten. Dies kann zu Selektionsbias führen, da Personen aufgrund fehlender Basisinformationen ausgeschlossen werden. Diese Probleme treten zwar nicht nur bei Beobachtungsstudien auf, stellen aber Quellen von Residualbias dar, die durch gezielte Versuchssimulationen nicht direkt behoben werden können. Darüber hinaus sind Beobachtungsstudien häufig nicht vorab registriert, was Probleme wie Design-Sensitivität und Publikationsbias verschärft. Da unterschiedliche Datenquellen, Designs und Analysemethoden zu sehr unterschiedlichen Ergebnissen führen können, müssen Studiendesign, Analysemethode und Auswahlgrundlagen für die Datenquellen im Voraus festgelegt werden.

Es gibt Richtlinien für die Durchführung und Berichterstattung von Studien mit dem Target Trial Simulation Framework, die die Qualität der Studie verbessern und sicherstellen, dass der Bericht detailliert genug ist, um vom Leser kritisch bewertet werden zu können. Zunächst sollten Forschungsprotokolle und SAP vor der Datenanalyse erstellt werden. SAP sollte detaillierte statistische Methoden zur Berücksichtigung von Verzerrungen durch Störfaktoren sowie Sensitivitätsanalysen enthalten, um die Robustheit der Ergebnisse gegenüber wichtigen Verzerrungsquellen wie Störfaktoren und fehlenden Daten zu bewerten.

Titel, Zusammenfassung und Methodenabschnitte sollten deutlich machen, dass es sich bei der Studie um eine Beobachtungsstudie handelt, um Verwechslungen mit RCTS zu vermeiden. Zudem sollte zwischen durchgeführten Beobachtungsstudien und hypothetischen Studien, die simuliert werden sollen, unterschieden werden. Der Forscher sollte Qualitätsmaßstäbe wie die Datenquelle, die Reliabilität und Validität der Datenelemente angeben und, wenn möglich, andere veröffentlichte Studien auflisten, die die Datenquelle verwenden. Der Forscher sollte außerdem eine Tabelle mit den Designelementen der Zielstudie und ihrer Beobachtungssimulation erstellen und klar angeben, wann die Eignung festgestellt, die Nachuntersuchung eingeleitet und die Behandlung zugewiesen werden soll.
In Studien mit Target-Trial-Simulationen, bei denen eine Behandlungsstrategie zu Beginn nicht festgelegt werden kann (z. B. Studien zur Behandlungsdauer oder zum Einsatz von Kombinationstherapien), sollte eine Lösung für den nicht-todesbezogenen Zeitbias beschrieben werden. Forscher sollten aussagekräftige Sensitivitätsanalysen vorlegen, um die Robustheit der Studienergebnisse gegenüber wichtigen Verzerrungsquellen zu bewerten. Dazu gehört die Quantifizierung des potenziellen Einflusses unauffälliger Störfaktoren und die Untersuchung von Ergebnisänderungen bei anderweitig festgelegten zentralen Designelementen. Die Verwendung negativer Kontrollergebnisse (Ergebnisse, die in keinem starken Zusammenhang mit der betreffenden Exposition stehen) kann ebenfalls zur Quantifizierung des verbleibenden Bias beitragen.

Obwohl Beobachtungsstudien Probleme analysieren können, die mit RCTS möglicherweise nicht möglich sind, und die Vorteile von RWD nutzen können, bergen Beobachtungsstudien auch viele potenzielle Quellen für Verzerrungen. Das Framework der Zielstudiensimulation versucht, einige dieser Verzerrungen zu berücksichtigen, muss jedoch sorgfältig simuliert und berichtet werden. Da Störfaktoren zu Verzerrungen führen können, müssen Sensitivitätsanalysen durchgeführt werden, um die Robustheit der Ergebnisse gegenüber unbeobachteten Störfaktoren zu bewerten. Die Ergebnisse müssen so interpretiert werden, dass Änderungen der Ergebnisse berücksichtigt werden, wenn andere Annahmen über die Störfaktoren getroffen werden. Das Framework der Zielstudiensimulation kann bei konsequenter Umsetzung eine nützliche Methode zur systematischen Festlegung von Beobachtungsstudiendesigns sein, ist jedoch kein Allheilmittel.