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Im Schatten der Covid-19-Pandemie steht die globale öffentliche Gesundheit vor beispiellosen Herausforderungen. Doch gerade in einer solchen Krise haben Wissenschaft und Technologie ihr enormes Potenzial und ihre Leistungsfähigkeit unter Beweis gestellt. Seit Ausbruch der Epidemie arbeiten die globale Wissenschaftsgemeinschaft und Regierungen eng zusammen, um die Entwicklung und Verbreitung von Impfstoffen voranzutreiben und bemerkenswerte Ergebnisse zu erzielen. Probleme wie die ungleiche Verteilung von Impfstoffen und die mangelnde Impfbereitschaft der Bevölkerung belasten den globalen Kampf gegen die Pandemie jedoch weiterhin.

Vor der Covid-19-Pandemie war die Grippe von 1918 der schwerste Ausbruch einer Infektionskrankheit in der Geschichte der USA, und die Zahl der Todesopfer durch diese Covid-19-Pandemie war fast doppelt so hoch wie die der Grippe von 1918. Die Covid-19-Pandemie hat außergewöhnliche Fortschritte auf dem Gebiet der Impfstoffe vorangetrieben, der Menschheit sichere und wirksame Impfstoffe zur Verfügung gestellt und die Fähigkeit der medizinischen Gemeinschaft unter Beweis gestellt, angesichts dringender Bedürfnisse der öffentlichen Gesundheit schnell auf große Herausforderungen zu reagieren. Es ist besorgniserregend, dass der Zustand des nationalen und globalen Impfstoffbereichs instabil ist, einschließlich Problemen im Zusammenhang mit der Verteilung und Verabreichung von Impfstoffen. Die dritte Erfahrung zeigt, dass Partnerschaften zwischen privaten Unternehmen, Regierungen und der Wissenschaft entscheidend sind, um die schnelle Entwicklung des Covid-19-Impfstoffs der ersten Generation voranzutreiben. Basierend auf diesen Erkenntnissen sucht die Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) Unterstützung für die Entwicklung einer neuen Generation verbesserter Impfstoffe.

Das NextGen-Projekt ist eine vom Gesundheitsministerium finanzierte 5-Milliarden-Dollar-Initiative zur Entwicklung der nächsten Generation von Gesundheitslösungen für Covid-19. Dieser Plan unterstützt doppelblinde, aktiv kontrollierte Phase-2b-Studien zur Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit und Immunogenität experimenteller Impfstoffe im Vergleich zu zugelassenen Impfstoffen in verschiedenen ethnischen Gruppen. Wir gehen davon aus, dass diese Impfstoffplattformen auch auf andere Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten anwendbar sind und so schnell auf zukünftige Gesundheits- und Sicherheitsbedrohungen reagieren können. Diese Experimente erfordern vielfältige Überlegungen.

Das Hauptendziel der vorgeschlagenen klinischen Studie der Phase 2b ist eine Verbesserung der Wirksamkeit des Impfstoffs um mehr als 30 % über einen Beobachtungszeitraum von 12 Monaten im Vergleich zu bereits zugelassenen Impfstoffen. Die Forscher werden die Wirksamkeit des neuen Impfstoffs anhand seiner Schutzwirkung gegen symptomatisches Covid-19 bewerten. Als sekundäres Endziel werden die Teilnehmer außerdem wöchentlich Selbsttests mit Nasenabstrichen durchführen, um Daten zu asymptomatischen Infektionen zu erhalten. Die derzeit in den Vereinigten Staaten verfügbaren Impfstoffe basieren auf Spike-Protein-Antigenen und werden intramuskulär injiziert, während die nächste Generation von Impfstoffkandidaten auf einer vielfältigeren Plattform beruhen wird, die Spike-Protein-Gene und konserviertere Regionen des Virusgenoms umfasst, wie Gene, die Nukleokapsid-, Membran- oder andere Nichtstrukturproteine ​​kodieren. Die neue Plattform kann rekombinante virale Vektorimpfstoffe umfassen, die Vektoren mit/ohne Replikationsfähigkeit verwenden und Gene enthalten, die Struktur- und Nichtstrukturproteine ​​von SARS-CoV-2 kodieren. Der selbstamplifizierende mRNA-Impfstoff (samRNA) der zweiten Generation ist eine sich schnell entwickelnde Technologie, die als alternative Lösung in Betracht gezogen werden kann. Der samRNA-Impfstoff kodiert Replikasen mit ausgewählten immunogenen Sequenzen in Lipidnanopartikeln, um präzise adaptive Immunantworten auszulösen. Zu den potenziellen Vorteilen dieser Plattform gehören niedrigere RNA-Dosen (die die Reaktivität reduzieren können), länger anhaltende Immunantworten und stabilere Impfstoffe bei Kühlschranktemperaturen.

Die Definition der Korrelation des Schutzes (CoP) ist eine spezifische adaptive humorale und zelluläre Immunantwort, die Schutz vor einer Infektion oder Neuinfektion mit bestimmten Krankheitserregern bieten kann. In der Phase-2b-Studie werden die potenziellen CoPs des Covid-19-Impfstoffs untersucht. Bei vielen Viren, einschließlich Coronaviren, war die Bestimmung der CoP schon immer eine Herausforderung, da mehrere Komponenten der Immunantwort zusammenwirken, um das Virus zu inaktivieren, darunter neutralisierende und nicht neutralisierende Antikörper (wie Agglutinationsantikörper, Präzipitationsantikörper oder Komplementbindungsantikörper), Isotyp-Antikörper, CD4+- und CD8+-T-Zellen, die Effektorfunktion des Antikörper-Fc und Gedächtniszellen. Noch komplexer ist, dass die Rolle dieser Komponenten bei der Abwehr von SARS-CoV-2 je nach anatomischer Stelle (wie Kreislauf, Gewebe oder Oberfläche der Atemwegsschleimhaut) und betrachtetem Endpunkt (wie asymptomatische Infektion, symptomatische Infektion oder schwere Erkrankung) variieren kann.

Obwohl die Identifizierung von CoP weiterhin eine Herausforderung darstellt, können die Ergebnisse von Impfstoffstudien vor der Zulassung helfen, den Zusammenhang zwischen dem zirkulierenden neutralisierenden Antikörperspiegel und der Impfstoffwirksamkeit zu quantifizieren. Identifizieren Sie mehrere Vorteile von CoP. Ein umfassender CoP kann Immunbrückenstudien zu neuen Impfstoffplattformen schneller und kostengünstiger machen als große placebokontrollierte Studien und dazu beitragen, die Schutzwirkung des Impfstoffs bei Bevölkerungsgruppen zu bewerten, die nicht in Impfstoffwirksamkeitsstudien einbezogen sind, wie z. B. bei Kindern. Die Bestimmung von CoP kann auch die Dauer der Immunität nach einer Infektion mit neuen Stämmen oder einer Impfung gegen neue Stämme beurteilen und helfen, festzustellen, wann Auffrischungsimpfungen erforderlich sind.

Die erste Omicron-Variante erschien im November 2021. Im Vergleich zum ursprünglichen Stamm wurden etwa 30 Aminosäuren ersetzt (darunter 15 Aminosäuren im Spike-Protein), weshalb sie als besorgniserregende Variante eingestuft wird. In der vorherigen Epidemie, die durch mehrere COVID-19-Varianten wie Alpha, Beta, Delta und Kappa verursacht wurde, war die neutralisierende Aktivität der durch Infektion oder Impfung produzierten Antikörper gegen die Omikjon-Variante verringert, sodass Omikjon das Delta-Virus innerhalb weniger Wochen weltweit verdrängte. Obwohl die Replikationsfähigkeit von Omicron in Zellen der unteren Atemwege im Vergleich zu frühen Stämmen abgenommen hat, führte dies zunächst zu einem starken Anstieg der Infektionsraten. Die anschließende Evolution der Omicron-Variante verbesserte schrittweise ihre Fähigkeit, vorhandenen neutralisierenden Antikörpern zu entgehen, und ihre Bindungsaktivität an Angiotensin-Converting-Enzym-2-Rezeptoren (ACE2) nahm ebenfalls zu, was zu einer erhöhten Übertragungsrate führte. Die schwere Belastung durch diese Stämme (einschließlich der JN.1-Nachkommen von BA.2.86) ist jedoch relativ gering. Die nicht-humorale Immunität könnte der Grund für die geringere Schwere der Erkrankung im Vergleich zu früheren Übertragungen sein. Das Überleben von Covid-19-Patienten, die keine neutralisierenden Antikörper produzierten (wie z. B. Patienten mit behandlungsbedingtem B-Zell-Mangel), unterstreicht die Bedeutung der zellulären Immunität.

Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass antigenspezifische Gedächtnis-T-Zellen in mutierten Stämmen weniger von Spike-Protein-Escape-Mutationen betroffen sind als Antikörper. Gedächtnis-T-Zellen scheinen in der Lage zu sein, hochkonservierte Peptidepitope auf Spike-Protein-Rezeptor-Bindungsdomänen und anderen viral kodierten Struktur- und Nichtstrukturproteinen zu erkennen. Diese Entdeckung könnte erklären, warum mutierte Stämme mit geringerer Empfindlichkeit gegenüber vorhandenen neutralisierenden Antikörpern mit einem milderen Krankheitsverlauf einhergehen und die Notwendigkeit einer verbesserten Erkennung T-Zell-vermittelter Immunantworten verdeutlichen.

Die oberen Atemwege sind der erste Kontakt- und Eintrittspunkt für Atemwegsviren wie Coronaviren (das Nasenepithel ist reich an ACE2-Rezeptoren), wo sowohl angeborene als auch adaptive Immunantworten auftreten. Die derzeit verfügbaren intramuskulären Impfstoffe können nur begrenzt starke Schleimhautimmunantworten auslösen. In Bevölkerungen mit hohen Impfraten kann die anhaltende Prävalenz des Variantenstamms Selektionsdruck auf den Variantenstamm ausüben und so die Wahrscheinlichkeit einer Immunflucht erhöhen. Schleimhautimpfstoffe können sowohl lokale als auch systemische Immunantworten der Atemwegsschleimhaut stimulieren, wodurch die Übertragung in der Bevölkerung eingeschränkt wird und sie zu einem idealen Impfstoff werden. Weitere Impfmethoden sind intradermal (Microarray-Pflaster), oral (Tablette), intranasal (Spray oder Tropfen) oder Inhalation (Aerosol). Die Entwicklung nadelfreier Impfstoffe könnte die Impfskepsis verringern und deren Akzeptanz erhöhen. Unabhängig vom gewählten Ansatz wird eine vereinfachte Impfung die Belastung des medizinischen Personals verringern, dadurch die Zugänglichkeit von Impfstoffen verbessern und zukünftige Maßnahmen zur Pandemiebekämpfung erleichtern, insbesondere wenn groß angelegte Impfprogramme erforderlich sind. Die Wirksamkeit von Auffrischimpfstoffen in Einzeldosen mit magensaftresistenten, temperaturstabilen Impfstofftabletten und intranasalen Impfstoffen wird durch die Beurteilung antigenspezifischer IgA-Reaktionen im Magen-Darm-Trakt und in den Atemwegen bewertet.

In klinischen Studien der Phase 2b ist die sorgfältige Überwachung der Teilnehmersicherheit ebenso wichtig wie die Verbesserung der Impfstoffwirksamkeit. Wir werden Sicherheitsdaten systematisch erfassen und analysieren. Obwohl die Sicherheit von Covid-19-Impfstoffen gut belegt ist, können nach jeder Impfung Nebenwirkungen auftreten. In der NextGen-Studie werden etwa 10.000 Teilnehmer einer Risikobewertung für Nebenwirkungen unterzogen und im Verhältnis 1:1 zufällig entweder dem Testimpfstoff oder einem zugelassenen Impfstoff zugeteilt. Eine detaillierte Bewertung lokaler und systemischer Nebenwirkungen liefert wichtige Informationen, einschließlich des Auftretens von Komplikationen wie Myokarditis oder Perikarditis.

Eine große Herausforderung für Impfstoffhersteller besteht darin, schnell reagieren zu können. Hersteller müssen in der Lage sein, innerhalb von 100 Tagen nach Ausbruch Hunderte Millionen Impfdosen zu produzieren, was auch ein von der Regierung gesetztes Ziel ist. Mit dem Abklingen der Pandemie und dem Herannahen der Pandemiepause wird die Nachfrage nach Impfstoffen stark zurückgehen. Die Hersteller stehen vor Herausforderungen hinsichtlich der Aufrechterhaltung von Lieferketten, der Bereitstellung von Grundstoffen (Enzyme, Lipide, Puffer und Nukleotide) sowie der Abfüll- und Verarbeitungskapazitäten. Derzeit ist die Nachfrage nach Covid-19-Impfstoffen geringer als im Jahr 2021. Produktionsprozesse, die in einem kleineren Maßstab als bei einer „vollständigen Pandemie“ ablaufen, müssen jedoch noch von den Zulassungsbehörden validiert werden. Auch die weitere klinische Entwicklung bedarf der Validierung durch die Zulassungsbehörden, die Chargenkonsistenzstudien und anschließende Wirksamkeitspläne für Phase 3 umfassen kann. Sollten die Ergebnisse der geplanten Phase-2b-Studie positiv ausfallen, werden die mit Phase-3-Studien verbundenen Risiken deutlich reduziert und private Investitionen in solche Studien angeregt, was möglicherweise eine kommerzielle Entwicklung ermöglicht.

Die Dauer der aktuellen Epidemiepause ist noch unbekannt, doch die jüngsten Erfahrungen legen nahe, dass diese Zeit nicht ungenutzt verstreichen sollte. Sie bietet uns die Gelegenheit, das Verständnis der Bevölkerung für die Impfstoffimmunologie zu erweitern und das Vertrauen in Impfstoffe bei möglichst vielen Menschen wiederherzustellen.