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Saisonale Grippeepidemien verursachen weltweit jährlich zwischen 290.000 und 650.000 Todesfälle durch Atemwegserkrankungen. Nach dem Ende der COVID-19-Pandemie erlebt das Land in diesem Winter eine schwere Grippepandemie. Eine Grippeimpfung ist die wirksamste Methode zur Vorbeugung einer Grippeerkrankung. Der herkömmliche Grippeimpfstoff auf Basis von Hühnerembryokulturen weist jedoch einige Nachteile auf, wie z. B. immunogene Variationen und Produktionsbeschränkungen.

Die Entwicklung eines rekombinanten Grippeimpfstoffs auf Basis gentechnisch veränderter HA-Proteine ​​kann die Mängel des herkömmlichen Hühnerembryo-Impfstoffs beheben. Derzeit empfiehlt das American Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) einen hochdosierten rekombinanten Grippeimpfstoff für Erwachsene ab 65 Jahren. Für Personen unter 65 Jahren empfiehlt das ACIP jedoch keinen altersgerechten Grippeimpfstoff als vorrangig, da es keine direkten Vergleiche zwischen verschiedenen Impfstofftypen gibt.

Der gentechnisch veränderte quadrivalente rekombinante Hämagglutinin (HA)-Grippeimpfstoff (RIV4) ist seit 2016 in mehreren Ländern zur Vermarktung zugelassen und derzeit der gängigste rekombinante Grippeimpfstoff. RIV4 wird mithilfe einer rekombinanten Proteintechnologieplattform hergestellt, welche die Nachteile der traditionellen inaktivierten Impfstoffproduktion, die durch die Verfügbarkeit von Hühnerembryonen begrenzt ist, überwindet. Darüber hinaus zeichnet sich diese Plattform durch einen kürzeren Produktionszyklus aus, erleichtert den zeitnahen Austausch von Impfstoffkandidaten und vermeidet adaptive Mutationen, die im Produktionsprozess der Virusstämme auftreten und die Schutzwirkung des fertigen Impfstoffs beeinträchtigen können. Karen Midthun, damalige Leiterin des Center for Biologics Review and Research der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA), kommentierte: „Die Einführung rekombinanter Grippeimpfstoffe stellt einen technologischen Fortschritt in der Produktion von Grippeimpfstoffen dar … Dies bietet die Möglichkeit, die Impfstoffproduktion im Falle eines Ausbruchs schneller hochzufahren“[1]. Darüber hinaus enthält RIV4 dreimal mehr Hämagglutinin-Protein als der herkömmliche Grippeimpfstoff in Standarddosis und weist somit eine stärkere Immunogenität auf [2]. Bestehende Studien haben gezeigt, dass RIV4 bei älteren Erwachsenen einen besseren Schutz bietet als der Grippeimpfstoff in Standarddosis. Für einen Vergleich der beiden Impfstoffe in jüngeren Bevölkerungsgruppen sind umfassendere Nachweise erforderlich.

Am 14. Dezember 2023 veröffentlichte das New England Journal of Medicine (NEJM) eine Studie von Amber Hsiao et al., Kaiser Permanente Vaccine Study Center, KPNC Health System, Oakland, USA. Bei der Studie handelt es sich um eine Realweltstudie, die mithilfe eines populationsrandomisierten Ansatzes die Schutzwirkung von RIV4 im Vergleich zu einem quadrivalenten inaktivierten Grippeimpfstoff in Standarddosis (SD-IIV4) bei Personen unter 65 Jahren während zwei Grippesaisons von 2018 bis 2020 untersuchte.

Je nach Versorgungsgebiet und Größe der KPNC-Einrichtungen wurden diese nach dem Zufallsprinzip entweder der Gruppe A oder der Gruppe B zugeteilt (Abbildung 1). Gruppe A erhielt in der ersten Woche RIV4, Gruppe B SD-IIV4 und anschließend jede Einrichtung bis zum Ende der aktuellen Grippesaison abwechselnd wöchentlich die beiden Impfstoffe. Primärer Endpunkt der Studie waren PCR-bestätigte Grippefälle, sekundäre Endpunkte umfassten Grippe A, Grippe B und grippebedingte Krankenhausaufenthalte. Die Ärzte jeder Einrichtung führen je nach klinischem Zustand des Patienten nach eigenem Ermessen PCR-Tests auf Grippe durch und erfassen Diagnose, Labortests und Impfinformationen für stationäre und ambulante Patienten über elektronische Patientenakten.

An der Studie nahmen Erwachsene im Alter von 18 bis 64 Jahren teil, wobei die Altersgruppe 50 bis 64 Jahre die primäre analysierte Altersgruppe war. Die Ergebnisse zeigten, dass der relative Schutzeffekt (rVE) von RIV4 im Vergleich zu SD-IIV4 gegen PCR-bestätigte Influenza bei Personen im Alter von 50 bis 64 Jahren 15,3 % (95 % KI 5,9–23,8) betrug. Der relative Schutz gegen Influenza A betrug 15,7 % (95 % KI 6,0–24,5). Für Influenza B oder grippebedingte Krankenhausaufenthalte konnte kein statistisch signifikanter relativer Schutzeffekt nachgewiesen werden. Darüber hinaus zeigten explorative Analysen, dass RIV4 bei Personen im Alter von 18 bis 49 Jahren sowohl gegen Influenza (rVE, 10,8 %; 95 % KI, 6,6–14,7) als auch gegen Influenza A (rVE, 10,2 %; 95 % KI, 1,4–18,2) einen besseren Schutz bot als SD-IIV4.

Eine frühere randomisierte, doppelblinde, positiv kontrollierte klinische Wirksamkeitsstudie zeigte, dass RIV4 bei Personen ab 50 Jahren einen besseren Schutz bot als SD-IIV4 (rVE, 30 %; 95 % KI, 10–47) [3]. Diese Studie belegt erneut anhand umfangreicher Realwelt-Daten, dass rekombinante Grippeimpfstoffe einen besseren Schutz bieten als herkömmliche inaktivierte Impfstoffe und ergänzt die Beweise, dass RIV4 auch jüngeren Bevölkerungsgruppen einen besseren Schutz bietet. Die Studie analysierte die Inzidenz von Infektionen mit dem Respiratorischen Synzytial-Virus (RSV) in beiden Gruppen (die RSV-Infektion sollte in beiden Gruppen vergleichbar sein, da der Grippeimpfstoff eine RSV-Infektion nicht verhindert), schloss andere Störfaktoren aus und überprüfte die Robustheit der Ergebnisse durch mehrere Sensitivitätsanalysen.

Das neuartige, gruppenrandomisierte Studiendesign, insbesondere die wöchentlich abwechselnde Impfung mit dem experimentellen Impfstoff und dem Kontrollimpfstoff, gleicht die Störfaktoren zwischen den beiden Gruppen besser aus. Aufgrund der Komplexität des Designs sind jedoch auch die Anforderungen an die Durchführung der Studie höher. In dieser Studie führte eine unzureichende Versorgung mit rekombinantem Grippeimpfstoff dazu, dass mehr Personen, die eigentlich RIV4 hätten erhalten sollen, SD-IIV4 erhielten, was zu einem größeren Unterschied in der Teilnehmerzahl zwischen den beiden Gruppen und einem möglichen Verzerrungsrisiko führte. Außerdem war die Studie ursprünglich für den Zeitraum 2018 bis 2021 geplant. Das Auftreten von COVID-19 und die entsprechenden Präventions- und Kontrollmaßnahmen haben sich jedoch sowohl auf die Studie als auch auf die Intensität der Grippeepidemie ausgewirkt, darunter die Verkürzung der Grippesaison 2019–2020 und das Ausbleiben der Grippesaison 2020–2021. Es liegen lediglich Daten aus zwei „abnormalen“ Grippesaisons von 2018 bis 2020 vor. Daher sind weitere Untersuchungen erforderlich, um zu beurteilen, ob diese Ergebnisse über mehrere Saisons, verschiedene zirkulierende Stämme und Impfstoffkomponenten hinweg Bestand haben.

Insgesamt belegt diese Studie erneut die Machbarkeit gentechnisch veränderter Impfstoffe im Bereich der Grippeimpfungen und legt eine solide technische Grundlage für die zukünftige Forschung und Entwicklung innovativer Grippeimpfstoffe. Die Impfstofftechnologieplattform auf Basis gentechnisch veränderter Impfstoffe benötigt keine Hühnerembryonen und bietet die Vorteile kurzer Produktionszyklen und hoher Produktionsstabilität. Im Vergleich zu herkömmlichen inaktivierten Grippeimpfstoffen bietet sie jedoch keinen signifikanten Schutzvorteil, und es ist schwierig, das Phänomen der Immunflucht, das durch hochmutierte Grippeviren verursacht wird, an der Wurzel zu packen. Ähnlich wie bei herkömmlichen Grippeimpfstoffen sind jährlich Stammvorhersagen und Antigenaustausch erforderlich.

Angesichts der neu auftretenden Grippevarianten sollten wir auch in Zukunft die Entwicklung universeller Grippeimpfstoffe im Auge behalten. Die Entwicklung eines universellen Grippeimpfstoffs sollte den Schutz gegen verschiedene Virusstämme schrittweise erweitern und schließlich in verschiedenen Jahren einen wirksamen Schutz gegen alle Stämme bieten. Daher sollten wir auch in Zukunft die Entwicklung eines Breitband-Immunogens auf Basis des HA-Proteins vorantreiben, NA, ein weiteres Oberflächenprotein des Grippevirus, als zentrales Impfstoffziel in den Fokus rücken und uns auf Technologien zur Atemwegsimmunisierung konzentrieren, die vorteilhaftere multidimensionale Schutzreaktionen, einschließlich lokaler zellulärer Immunität, auslösen (wie Nasenspray-Impfstoffe, inhalierbare Trockenpulverimpfstoffe usw.). Die Forschung an mRNA-Impfstoffen, Trägerimpfstoffen, neuen Adjuvantien und anderen technischen Plattformen sollte weiter vorangetrieben werden, um die Entwicklung idealer universeller Grippeimpfstoffe zu ermöglichen, die „auf alle Veränderungen ohne Veränderung reagieren“.