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In der onkologischen Forschung ersetzen kombinierte Ergebnisparameter wie das progressionsfreie Überleben (PFS) und das krankheitsfreie Überleben (DFS) zunehmend die traditionellen Endpunkte des Gesamtüberlebens (OS) und sind zu einer wichtigen Grundlage für die Zulassung von Medikamenten durch die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) und die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) geworden. Diese Parameter verbessern die Effizienz klinischer Studien und senken die Kosten, indem sie mehrere Ereignisse (z. B. Tumorwachstum, Neuerkrankung, Tod usw.) in einem einzigen Endpunkt (Zeit bis zum Ereignis) zusammenfassen. Sie schaffen jedoch auch Probleme.

Änderungen der Endpunkte klinischer Antitumorstudien

In den 1970er Jahren verwendete die FDA bei der Zulassung von Krebsmedikamenten eine objektive Ansprechrate (ORR). Erst in den 1980er Jahren erkannten das Oncology Drugs Advisory Committee (ODAC) und die FDA, dass Verbesserungen des Überlebens, der Lebensqualität, der körperlichen Funktion und der tumorbedingten Symptome nicht mit der ORR-Korrelation vereinbar waren. In klinischen onkologischen Studien ist das OS ein besserer klinischer Endpunkt zur Messung des direkten klinischen Nutzens. Dennoch bleibt die ORR ein gängiger alternativer klinischer Endpunkt bei der beschleunigten Zulassung von Krebsmedikamenten. In einarmigen Studien mit Patienten mit refraktären Tumoren wird die ORR auch ausdrücklich als primärer klinischer Endpunkt betrachtet.

Zwischen 1990 und 1999 wurde bei 30 Prozent der von der FDA genehmigten Studien zu Krebsmedikamenten das OS als primärer klinischer Endpunkt verwendet. Mit der Weiterentwicklung zielgerichteter Therapien haben sich auch die primären klinischen Endpunkte zur Bewertung von Krebsmedikamenten geändert. Zwischen 2006 und 2011 sank diese Zahl auf 14,5 Prozent. Da die Zahl der klinischen Studien mit OS als primärem Endpunkt zurückgegangen ist, werden häufiger kombinierte Endpunkte wie PFS und DFS verwendet. Finanzielle und zeitliche Einschränkungen treiben diesen Wandel voran, da für OS längere Studien und mehr Patienten erforderlich sind als für PFS und DFS. Zwischen 2010 und 2020 hatten 42 Prozent der randomisierten kontrollierten Studien (RCTS) in der Onkologie das PFS als primären Endpunkt. 67 Prozent der zwischen 2008 und 2012 von der FDA zugelassenen Tumormedikamente basierten auf alternativen Endpunkten, 31 Prozent davon auf PFS oder DFS. Die FDA erkennt nun den klinischen Nutzen von DFS und PFS an und erlaubt deren Verwendung als primäre Endpunkte in Studien, die eine behördliche Zulassung anstreben. Die FDA gab außerdem bekannt, dass PFS und andere alternative Endpunkte genutzt werden können, um die Zulassung von Medikamenten gegen schwere oder lebensbedrohliche Krankheiten zu beschleunigen.

Endpunkte entwickeln sich nicht nur mit der Entwicklung neuer Therapien, sondern auch mit der Verbesserung von Bildgebungs- und Labortestverfahren. Ein Beleg dafür ist die Ablösung der Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) durch die RECIST-Kriterien zur Beurteilung der Wirksamkeit bei soliden Tumoren (RECIST). Da Kliniker immer mehr über Tumoren lernen, könnten sich bei Patienten, die einst als stabil galten, künftig Mikrometastasen zeigen. Zukünftig könnten einige Endpunkte nicht mehr angewendet werden, und neue Endpunkte könnten entstehen, um die Arzneimittelzulassung sicher zu beschleunigen. Der Aufstieg der Immuntherapie hat beispielsweise zur Entwicklung neuer Bewertungsrichtlinien wie irRECIST und iRECIST geführt.

Übersicht über zusammengesetzte Endpunkte

Zusammengesetzte Endpunkte werden häufig in klinischen Studien verwendet, insbesondere in der Onkologie und Kardiologie. Zusammengesetzte Endpunkte verbessern die statistische Aussagekraft, indem sie die Anzahl der Ereignisse erhöhen und so die erforderliche Stichprobengröße, die Nachbeobachtungszeit und den Kostenaufwand reduzieren.
Der am häufigsten verwendete kombinierte Endpunkt in der Kardiologie sind schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE). In der Onkologie werden PFS und DFS häufig als Indikator für das Gesamtüberleben (OS) verwendet. PFS ist definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Tod. Die Progression solider Tumoren wird üblicherweise gemäß den RECIST 1.1-Richtlinien definiert und umfasst das Vorhandensein neuer Läsionen und die Vergrößerung der Zielläsionen. Ereignisfreies Überleben (EFS), DFS und rezidivfreies Überleben (RFS) sind ebenfalls häufige kombinierte Endpunkte. EFS wird in Studien zur neoadjuvanten Therapie verwendet, DFS in klinischen Studien zur adjuvanten Therapie.

Unterschiedliche Wirkungen verschiedener Therapien auf die Endpunkte der Verbindungen

Die ausschließliche Berichterstattung über zusammengesetzte Ergebnisse kann auch zu der Annahme verleiten, der Behandlungseffekt gelte für alle Einzelereignisse, was nicht unbedingt zutrifft. Eine zentrale Annahme bei der Verwendung zusammengesetzter Endpunkte ist, dass die Behandlung die Einzelereignisse in ähnlicher Weise verändert. Die Auswirkungen einer Antitumortherapie auf Variablen wie Primärtumorwachstum, Metastasierung und Mortalität verlaufen jedoch manchmal in die entgegengesetzte Richtung. So kann beispielsweise ein hochgiftiges Medikament die Tumorausbreitung verringern, aber die Mortalität erhöhen. Dies war in der BELLINI-Studie mit Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom der Fall, bei denen sich das progressionsfreie Überleben (PFS) verbesserte, das Gesamtüberleben (OS) jedoch aufgrund höherer behandlungsbedingter Infektionsraten niedriger war.

Zudem gibt es präklinische Daten, die nahelegen, dass die Verkleinerung des Primärtumors durch Chemotherapie in manchen Fällen die Fernmetastasierung beschleunigt, weil die Chemotherapie Stammzellen selektiert, die mit größerer Wahrscheinlichkeit Metastasen auslösen. Die Direktionalitätshypothese ist wahrscheinlich nicht haltbar, wenn der kombinierte Endpunkt eine große Zahl von Ereignissen enthält, wie dies bei einigen Definitionen von PFS, EFS und DFS der Fall ist. Beispielsweise verwenden Therapiestudien zur allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation häufig einen kombinierten Endpunkt, der Tod, Krebsrezidiv und Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) umfasst (bekannt als GVHD-freies RFS (GRFS). Therapien, die die Inzidenz von GVHD reduzieren, können die Krebsrezidivrate erhöhen und umgekehrt. In diesem Fall müssen GVHD und Rezidivraten separat analysiert werden, um das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung genau zu messen.

Durch die routinemäßige Meldung unterschiedlicher Ereignisraten für komplexe Ergebnisse wird sichergestellt, dass die Auswirkungen der Behandlung auf alle Komponenten in die gleiche Richtung weisen. Jede „qualitative Heterogenität“ (d. h. Unterschiede in der Richtung) führt zu einer ineffektiven Verwendung zusammengesetzter Endpunkte.

Die EMA empfiehlt eine „individuelle Analyse der einzelnen Ereignistypen mithilfe beschreibender Übersichtstabellen und gegebenenfalls einer kompetitiven Risikoanalyse, um die Auswirkungen der Behandlung auf jedes Ereignis zu untersuchen“. Aufgrund der unzureichenden statistischen Aussagekraft vieler Studien konnten jedoch keine signifikanten Unterschiede bei den einzelnen Ereigniskomponenten in den kombinierten Ergebnissen festgestellt werden.

Mangelnde Transparenz bei der Meldung zusammengesetzter Endpunktereignisse

In kardiologischen Studien ist es üblich, die Inzidenz jedes einzelnen Einzelereignisses (wie Schlaganfall, Herzinfarkt, Krankenhausaufenthalt und Tod) zusammen mit dem kombinierten MACE-Endpunkt anzugeben. Für PFS und andere kombinierte Endpunkte in klinischen onkologischen Studien gilt dieses Kriterium jedoch nicht. Eine Analyse von zehn aktuellen Studien, die in fünf führenden onkologischen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden und PFS als Endpunkt verwendeten, ergab, dass nur drei (6 %) Studien Todesfälle und Ereignisse mit Krankheitsprogression meldeten; nur eine Studie unterschied zwischen lokaler Progression und Fernmetastasierung. Darüber hinaus unterschied eine Studie zwischen lokaler und Fernmetastasierung, gab jedoch nicht die Anzahl der Todesfälle vor Fortschreiten der Krankheit an.

Die Gründe für die unterschiedlichen Berichtsstandards für kombinierte Endpunkte in der Kardiologie und Onkologie sind unklar. Eine Möglichkeit besteht darin, dass kombinierte Endpunkte wie PFS und DFS Wirksamkeitsindikatoren sind. MACE entstand aus Sicherheitsergebnissen und wurde erstmals in der Studie zu Komplikationen bei perkutanen Koronarinterventionen verwendet. Die Aufsichtsbehörden haben hohe Standards für die Meldung von Sicherheitsergebnissen, daher besteht Bedarf an einer detaillierten Dokumentation unerwünschter Ereignisse in klinischen Studien. Als MACE weithin als Endpunkt der Wirksamkeit verwendet wurde, könnte es gängige Praxis geworden sein, für jedes Ereignis Mengen anzugeben. Ein weiterer Grund für die unterschiedlichen Berichtsstandards besteht darin, dass PFS als eine Reihe ähnlicher Ereignisse betrachtet wird, während MACE als eine Reihe unterschiedlicher Ereignisse (z. B. Schlaganfall vs. Myokardinfarkt) betrachtet wird. Primäres Tumorwachstum und Fernmetastasen unterscheiden sich jedoch erheblich, insbesondere hinsichtlich der klinischen Auswirkungen. Alle diese Erklärungen sind spekulativ, aber offensichtlich rechtfertigt keine von ihnen einen unvollständigen Bericht. Bei onkologischen Studien mit zusammengesetzten Endpunkten muss eine transparente Meldung der Komponentenereignisse zur Norm werden, insbesondere wenn es sich bei dem zusammengesetzten Endpunkt um den primären Endpunkt handelt oder dieser für regulatorische Zwecke verwendet wird und wenn der zusammengesetzte Endpunkt als sekundärer Endpunkt vorliegt.